Terapia genica, realtà sempre più vicina

L’intervento sul Dna di un paziente negli Stati Uniti è l’occasione per fare il punto su progressi, rischi e costi della terapia genica con Francesca Pasinelli, direttore generale di Fondazione Telethon. Qui la mia intervista oggi su Avvenire

dna«Un passo importante per il progresso della terapia genica e un ulteriore allargamento dell’impatto di questi studi a un numero sempre maggiore di patologie, non solo rare». È il parere di Francesca Pasinelli, direttore generale di Fondazione Telethon, a proposito dell’intervento sul Dna del paziente eseguito negli Stati Uniti. «È importante ricordare che anche questi studi di trasferimento genico di ultima generazione stanno capitalizzando sul patrimonio di conoscenza affinato nel corso degli ultimi vent’anni grazie alle terapie geniche sviluppate, per una buona parte in Italia, contro patologie molto rare». Infatti Tigem di Napoli e San Raffaele-Tiget di Milano sono due istituti all’avanguardia in questo campo, entrambi sostenuti da Fondazione Telethon.

Che cosa rappresenta per la terapia genica questo protocollo eseguito negli Stati Uniti?
Questo approccio è studiato per garantire alti livelli di espressione dell’enzima mancante nelle cellule del fegato delle persone con mucopolisaccaridosi di tipo II (o sindrome di Hunter) e permettere che l’informazione genetica così “integrata” non sia persa nel caso che queste cellule inizino a dividersi a causa di un eventuale danno epatico. È presto per poter trarre delle conclusioni su efficacia e sicurezza di questa terapia altamente innovativa e alla prima applicazione sull’uomo. In prospettiva, è un passo importante per il progresso della terapia genica.

A che punto sono gli studi “targati” Telethon?
Il successo più concreto è la terapia sviluppata dall’Istituto San Raffaele-Tiget di Milano per la Ada-Scid, una rara e grave immunodeficienza, che è diventato un farmaco autorizzato dall’Ente regolatorio europeo (Ema) con il nome di Strimvelis: ora può essere somministrato ai pazienti non più in regime di ricerca, ma assistenziale. Al Tiget sono stati completati gli studi clinici per altre due malattie e sta partendo la richiesta di autorizzazione all’Ema: leucodistrofia metacromatica (grave malattia metabolica con compromissione del sistema nervoso centrale e periferico) e sindrome di Wiskott-Aldrich (un’altra immunodeficienza). In fase di sperimentazione clinica è la beta talassemia (già trattati alcuni pazienti ma non possiamo ancora dire se funziona), mentre i test sulla mucopolisaccaridosi di tipo I partiranno nel primo trimestre 2018. In fase preclinica, invece, gli studi per l’emofilia.

E invece al Tigem di Napoli?
Si sta avviando la sperimentazione clinica sulla mucopolisaccaridosi di tipo VI: è stato trattato il primo paziente in uno studio clinico con una terapia in vivo. Il gene viene veicolato attraverso un’iniezione diretta sul paziente, mentre a Milano si usano terapie ex vivo (cioè fuori dal paziente): le cellule prelevate al paziente vengono ingegnerizzate in laboratorio e poi reinfuse. Inoltre a Napoli si usa un virusa adenoassociato, a Milano un lentivirus, cioè derivato dall’Hiv modificato per essere innocuo. Il Tigem è anche molto attivo su alcune patologie oculari: sono avviati studi preclinici sulla malattia di Usher e il lavoro intenso svolto negli anni sull’amaurosi congenita di Leber ha portato all’approvazione di un farmaco negli Stati Uniti, che arriverà anche in Europa.

Si possono ritenere superati i problemi degli avvii della terapia genica?
La terapia genica aveva sofferto un poco di un eccesso di aspettative alla fine degli anni Ottanta, cui era seguita la convinzione che ci sarebbero stati risultati in tempo brevissimo. Quindi alle prime difficoltà a fronte di tanto entusiasmo era corrisposta altrettanta disillusione. Credo che debba essere ascritto a merito di Fondazione Telethon il fatto di avere continuato a investire, in silenzio: il nostro obiettivo non è finanziare ricerca, ma rendere disponibili cure per i malati. Adesso non si discute più che la terapia genica sia un’opzione, quanto che possa essere allargata a tutti.

È possibile far fronte ai costi delle terapie?
I costi derivano dal fatto che le cellule dei pazienti hanno bisogno di essere manipolate in ambienti particolari. Ottimizzando i processi di produzione, quando le terapie diventano una realtà, si ridurranno anche i costi. Però un paziente con Ada-Scid veniva trattato con una somministrazione a vita, di un enzima, il cui costo in due anni ripaga la terapia genica. E non si possono dimenticare i costi sociali: per un paziente cronico devo calcolare anche il peso per la famiglia, la perdita di lavoro, l’assistenza domiciliare, le pensioni integrative. Ed è ben difficile interrogarsi sul costo di una vita da salvare.

Donatori di midollo osseo, il primato della Sardegna

Due interventi per segnalare l’importanza della donazione di midollo osseo, tuttora terapia salvavita per pazienti affetti da tumori e malattie del sangue o gravi immunodeficienze.  Alla fine del mese scorso, un convegno a Cagliari ha celebrato un triplice anniversario: il primo registro italiano di donatori, istituito in Sardegna nel 1987; il primo trapianto di midollo osseo sull’isola, eseguito dall’ematologo Licinio Contu nello stesso anno; il decennale della nascita della Federazione Adoces, che riunisce diverse associazioni di donatori in Italia. Di seguito, il testo che accompagna sul sito di Avvenire il video di Adoces per spiegare e sensibilizzare alla donazione di midollo osseo; poi l’articolo pubblicato nelle pagine della sezione è vita, in cui Licinio Contu rievoca la storia del primo trapianto.

cagliari
Cagliari

La prima associazione di donatori di midollo osseo in Italia nacque in Sardegna nel 1987, esattamente trenta anni fa, per impulso del professor Licinio Contu, ematologo e genetista. Dall’associazione venne sviluppato anche il primo Registro dei donatori – due anni prima della creazione dell’associazione e del registro nazionale (ora Imbdr, con sede a Genova) – per permettere l’esecuzione dei trapianti di midollo osseo da donatori volontari. Nello stesso anno Contu eseguì, con la sua équipe presso la Clinica Medica “Mario Aresu” di Cagliari, il primo trapianto di midollo osseo in Sardegna su un giovane colpito da leucemia mieloide cronica.

L’Associazione donatori di midollo osseo (Admo) Sardegna ha saputo evolversi e “allearsi” con diverse realtà regionali, dando origine nel 2007 alla Federazione italiana Adoces (Associazioni donatori di cellule staminali emopoietiche). Per festeggiare il 30° anniversario di Admo Sardegna e del primo trapianto e il 10° di Federazione italiana Adoces si è svolto da poco un convegno scientifico a Cagliari, nel quale è stato presentato il video ora diffuso anche su Youtube.

La Federazione Italiana Adoces ha preparato un video per spiegare l’importanza della donazione del midollo osseo per la cura delle leucemie e altre gravi malattie del sangue.

Questo l’articolo, migliorato, uscito nell’inserto è vita il 6 ottobre scorso

Ricordare il passato mentre si lavora con impegno per il futuro dei ma­lati. È il senso delle giornate orga­nizzate a Cagliari per ricordare il trentennale dell’Asso­ciazione donatori midollo osseo Sardegna (che organizzò il primo Registro dei donatori in Italia) e il decennale della Federazione italiana Adoces (Associazioni donatori cellule staminali) e per celebrare il trentennale del primo trapianto di mi­dollo osseo in Sardegna, effettuato da Li­cinio Contu, con Giorgio La Nasa e Carlo Carcassi, su un giovane di 28 anni colpito da leucemia mieloide cronica. «Eravamo pronti da anni – pun­tualizza oggi Contu – ma per ostacoli bu­rocratici e difficoltà culturali abbiamo do­vuto aspettare». Contu aveva già avviato un elenco di persone disposte a donare mi­dollo osseo in modo anonimo e gratuito: il primo registro in Italia, due anni prima che na­scessero l’Admo nazionale e il Registro italiano (Ibmdr) che ha sede a Genova. La storia dell’uso clinico delle cellule sta­minali contenute nel midollo osseo risale agli anni Cinquanta, grazie agli studi clinici negli Stati Uniti di Edward D. Thomas e immunogenetici in Fran­cia di Jean Dausset, entrambi futuri premi Nobel per la medicina. A Parigi si trovava anche l’ematologo Contu, che portò in Sar­degna – dapprima a Nuoro e poi a Caglia­ri – l’esperienza acquisita sul sistema Hla di compatibilità immunogenetica scoper­to da Dausset. «In Sardegna c’era l’emer­genza – racconta ancora Contu – dei malati di talassemia, bambini per i quali non vi era una reale cura e che difficilmente su­peravano i 14 anni di vita». A metà degli an­ni Sessanta, Ugo Carcassi e io formulammo l’ipotesi del trapianto allogenico di midollo os­seo per i nostri malati talassemici. E i National Institutes of Health approvarono e finanziarono il nostro progetto di ricerca».

Il 31 ago­sto 1987 Contu, direttore del Centro tra­pianti di midollo osseo che era ospitato presso la Clinica medica universitaria «Ma­rio Aresu» di Cagliari, potè eseguire il pri­mo trapianto: «Ho sempre ammirato il co­raggio del paziente, che ebbe la fortuna di avere un fratello perfettamente compatibile ». Un’opportunità su cui può contare so­lo il 30 per cento circa dei malati: infatti se la probabilità di trovare un familiare com­patibile è di uno a quattro, quella di un e­straneo è di uno a centomila.

«L’Italia – puntualizza Contu – può conta­re su circa 380mila donatori, la Germania su 5 milioni e gli Stati Uniti 7 milioni. Nel mondo sono 30 milioni». C’è la necessità di incrementare i donatori nel Registro i­taliano: «Per almeno due motivi: da un punto di vista medico crescono le mino­ranze etniche; da un punto di vista econo­mico le unità importate costano molto al Servizio sanitario. In più solo 104mila dei donatori registrati in Italia sono già tipiz­zati nel loro sistema Hla al più alto livello di risoluzione molecolare, secondo il si­stema della Next generation sequency, che garantisce la perfetta corrispondenza ge­netica. Per questo, l’80% dei trapianti viene eseguito in Italia con donatori tedeschi o americani, che sono tutti tipizzati al più alto livello possibile, con costi elevati per il Servizio sanitario nazionale». Ecco quindi che – accanto alla celebrazio­ne del passato – Licinio Contu chiede di guardare al futuro: «Dobbiamo sensibiliz­zare la popolazione, specie i giovani (do­po i 55 anni si esce dal Registro), sul biso­gno di avere sempre nuovi donatori. A lo­ro deve andare sempre il ringraziamento maggiore».

Leucemie, al Bambino Gesù novità di successo per il trapianto di cellule staminali

Sugli importanti risultati ottenuti dall’équipe di Franco Locatelli, il mio articolo pubblicato oggi su Avvenire

Ospedale Bambino Gesù
Ospedale Bambino Gesù

Sono sempre più alte le speranze di cura dei bambini leucemici, grazie ai progressi della ricerca di base e della ricerca clinica nel trapianto delle cellule staminali da midollo osseo. L’ultimo successo viene dallo studio dell’équipe del dipartimento di Oncoematologia pediatrica dell’ospedale Bambino Gesù di Roma, diretto da Franco Locatelli: le tecniche innovative di manipolazione cellulare messe a punto negli ultimi anni – con la collaborazione di Lorenzo Moretta, responsabile dell’area di ricerca in immunologia dello stesso ospedale – hanno reso sempre più sicuri ed efficaci tali trapianti, anche in assenza di donatori perfettamente compatibili con i malati. I dati su 80 bambini leucemici – in corso di stampa sulla rivista Blood, ma già disponibili nella versione online – hanno mostrato tassi di cura definitiva superiori al 70 per cento. «E al congresso europeo di ematologia a Madrid nello scorso giugno – rivela Locatelli – abbiamo potuto portare risultati su 47 pazienti, trattati con un’ulteriore evoluzione dell’approccio, superiori all’80 per cento in termini di sopravvivenza».

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (principalmente da midollo osseo) è la terapia che negli ultimi trent’anni ha cambiato le prospettive di cura delle leucemie e di alcune immunodeficienze. La principale difficoltà è la compatibilità immunologica tra donatore e ricevente (basata sul sistema Hla), per garantire che l’azione antitumorale delle cellule sane non sia inficiata dalla grave complicanza della malattia del trapianto contro l’ospite (Gvhd, la sigla inglese di Graft versus host disease), che mette a rischio il paziente. Se manca un donatore compatibile con il malato, si ricorre al trapianto da un genitore, che condivide la metà del patrimonio genetico con il figlio, ma la procedura non è esente da rischi.

Per questo, da almeno un decennio, sono iniziati studi per migliorare le tecniche: «Abbiamo cercato – spiega Locatelli – di essere più selettivi nella manipolazione delle cellule e prevenire l’aggressione che sarebbe inevitabile quando il donatore non è compatibile, ma al tempo stesso lasciare in quel che trapiantiamo una serie di cellule utili per proteggere il paziente». Quindi «abbiamo tolto selettivamente quel tipo di linfociti (T alfa/beta) che ci proteggono da infezioni virali o fungine ma che sono anche capaci di aggredire cellule umane nell’ambito dei trapianti se non c’è compatibilità tra donatore e ricevente. Però abbiamo lasciato una serie di cellule accessorie (cellule NK, natural killer, e linfociti T gamma/delta) che si sono dimostrate straordinariamente utili per proteggere dal rischio sia di infezioni sia di ricadute leucemiche».

Questo approccio ora offre importanti risultati: «Innanzi tutto possiamo dire – osserva Locatelli – che si possono trapiantare tutti i piccoli pazienti, escluso ovviamente la piccola quota di bimbi che siano privi di entrambi i genitori o di quelli che sono stati adottati».

In secondo luogo «pur prevenendo il rischio di Gvhd, i bambini non hanno un rischio aumentato di ricaduta nella malattia tumorale. Inoltre, paragonando gli esiti di questi 80 bambini con quelli di bambini trapiantati o da un fratello perfettamente compatibile o da un donatore non consanguineo, abbiamo osservato che la probabilità di guarigione è addirittura leggermente migliore (71 contro 70 per cento). Con vantaggi anche sulla qualità di vita di questi bambini».

«Partendo da questi studi – aggiunge Locatelli – abbiamo fatto un passo in avanti: i linfociti T alfa/beta che togliamo, li reinfondiamo poi in numero controllato dopo l’inserimento di un “gene suicida” che, in caso si manifesti il Gvhd, ci permette di eliminare le cellule del donatore. L’azione antitumorale è quindi triplice: subito cellule NK e linfociti T gamma/delta, poi linfociti T alfa/beta geneticamente modificati». «Questi studi – conclude Locatelli – hanno beneficiato del supporto dei fondi dell’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc), che abbiamo ottenuto per la qualità dei nostri progetti di ricerca».

Le cure per il Parkinson, la lotta contro Ebola

cdc_director_exits_ebola_treatment_unitDue articoli medici oggi su Avvenire nelle pagine di Agorà, anche se molto diversi tra loro. La storia della scoperta e descrizione e poi delle cure per la malattia di Parkinson è oggetto di un ampio resoconto di Vittorio A. Sironi; la difficile lotta dei medici contro l’infezione da virus di Ebola nella testimonianza raccolta da Valerio La Martire viene presentata da Laura Badaracchi.

Una malattia neurodegenerativa che conta già 250mila pazienti in Italia, destinati a raddoppiare nei prossimi quindici anni: questa semplice contabilità spiega l’impegno nella ricerca di cure efficaci e affidabili che la scienza medica sta mettendo in campo, e con qualche risultato, racconta Sironi («Parkinson, due secoli di terapie»). Esattamente duecento anni fa un’accurata descrizione dei sintomi – frutto dell’osservazione del medico inglese James Parkinson – poneva le basi scientifiche per lo studio della «paralisi agitante». A fine secolo si comprese che era la progressiva perdita dei neuroni che producono una sostanza, la dopamina, a causare i sintomi invalidanti. Ma si dovette attendere il 1961 per trovare una cura, a base di levodopa, che desse i primi risultati clinici. Gli effetti collaterali e i limiti della terapia hanno spinto la ricerca e ora è disponibile un migliore «arsenale» di strumenti, compresa una procedura neurochirurgica mininvasiva. Ora «nuove prospettive terapeutiche sembrano aprirsi – scrive Sironi – grazie alla moderna medicina rigenerativa» basata sulle staminali pluripotenti indotte.

Una storia forte, una tragedia che oltre ai tanti morti ha lasciato anche «tante cicatrici invisibili difficili da cancellare con un colpo di spugna» nei sopravvissuti e nel personale sanitario viene raccontata nel libro Intoccabili. Un medico italiano nella più grande epidemia di Ebola della storia (Marsilio) scritto da Valerio La Martire. Il medico Roberto Scaini, da sei anni in giro per il mondo con «Medici senza frontiere», si è trovato in Africa occidentale quando è scoppiato il contagio. «Ebola, fare il medico dove ogni contatto è proibito» scrive Laura Badaracchi, è difficile: «Mantenere le distanze per non essere contagiati», un atteggiamento opposto a quello di un medico, che si fa prossimo al malato. Ma che in questo caso deve proteggersi da un virus letale, pena il non poter più aiutare i suoi pazienti: quello che è successo in questa epidemia a decine di medici, come in passato a Matthew Lukwiya nell’epidemia di Ebola al Lacor Hospital di Gulu (Uganda) nel 2000 o a Maria Bonino nell’epidemia di Marburg (un virus emorragico simile a Ebola) nel 2005. Scaini spiega che Ebola «ha cambiato il modo in cui vedo la vita. Per quello che mi ha fatto, per come ha distrutto chi ha toccato, per l’impatto che ha avuto su tutti. Perché non è una malattia come le altre». «Sembra – commenta Badaracchi – che non s’impari mai dalle tragedie e che debbano inspiegabilmente replicarsi con tutta la loro virulenza, specialmente nel Sud del mondo, perché si interviene in ritardo».

Cellule staminali, la ricerca italiana è ormai pronta per i pazienti

Secondo articolo sui risultati del Congresso della ricerca responsabile sulle cellule staminali, svoltosi a Padova la scorsa settimana, pubblicato giovedì 24 su Avvenire

2016-11-16-12-28-35Dalla ricerca di base a farmaci pronti a entrare in terapia. È ampia la gamma dei contributi scientifici che hanno caratterizzato la terza edizione del Congresso internazionale della ricerca responsabile sulle cellule staminali, organizzato la scorsa settimana dal Dipartimento di Salute della donna e del bambino dell’Università di Padova e dalla Pontificia Accademia per la Vita.

Alla ricerca di base – ma orientata al paziente – appartengono le ricerche del gruppo di Lorenza Lazzari, direttore Ricerca e sviluppo del Laboratorio di terapia cellulare dell’Irccs Policlinico di Milano. «È ormai noto – spiega – che le cellule staminali di fronte a un tessuto danneggiato producono microvescicole, una specie di cargo, con piccoli Rna, lipidi e proteine che modulano la rigenerazione del tessuto danneggiato. Noi studiamo come funzionano le staminali mesenchimali (da midollo osseo, sangue del cordone ombelicale, tessuto adiposo), che tipo di microvescicole producono e che cosa c’è dentro, e cerchiamo di valutare come questi “prodotti” siano più favorevoli per alcune patologie neurodegenerative o da ischemia cerebrale o da trauma spinale». «Un altro ambito di ricerca – aggiunge Lazzari – cui si dedica il nostro dottorato Mario Barilani riguarda i cargo rilasciati dalle Ips di Shinya Yamanaka, che hanno mostrato di portare “strumenti” sia della cellula d’origine (fibroblasto) sia altri più simili a quelli dell’embrione». Dell’uso delle cellule staminali mesenchimali (da midollo osseo e tessuto adiposo) come «cavalli di Troia» per incorporare e rilasciare farmaci antitumorali ha parlato Augusto Pessina, presidente del Gruppo italiano cellule staminali mesenchimali (Gism): «Positivi dati preclinici sono già stati ottenuti nella riduzione di metastasi polmonari e studi sono in corso per valutarne l’applicazione in forme tumorali particolarmente aggressive».

Analoghi approcci di terapia cellulare contro i tumori (del pancreas e sarcomi) sono quelli di Massimo Dominici, responsabile del Laboratorio di terapie cellulari dell’Università di Modena e Reggio. «Modifichiamo geneticamente cellule dell’immunità (linfociti) per renderle più attive nei confronti dei tumori – spiega Dominici – oppure cellule staminali (da tessuto adiposo) per far produrre loro sostanze fortemente citotossiche». Il tutto grazie a una startup universitaria «che sta diventando una realtà farmaceutica di terapia genetica contro il cancro: l’obiettivo è arrivare al paziente in due anni».

È invece ormai un farmaco il trattamento con cellule staminali dell’occhio per curare le ustioni che ledono la cornea. Approvato lo scorso anno dall’Agenzia europea per i medicinali (Ema) è ora all’attenzione degli uffici regolatori degli Stati: «L’Aifa l’ha approvato nelle scorse settimane – spiega Paolo Rama, primario dell’Unità operativa di Oculistica-Cornea e superficie oculare dell’Irccs San Raffaele di Milano – e sarà quindi presto disponibile nella pratica clinica». Il farmaco permette – grazie a un sistema di coltura con un substrato di fibroblasti – di riparare l’epitelio della cornea danneggiata «che sarebbe sostituito naturalmente dalla congiuntiva, un tessuto vascolarizzato opaco – spiega Rama – recuperando la cornea e la visione del paziente».

È il tempo delle staminali «responsabili»

La giornata inaugurale del terzo Congresso della ricerca responsabile sulle cellule staminali organizzato dalla Pontificia Accademia per la Vita in collaborazione con l’Università di Padova nel mio pezzo pubblicato giovedì scorso su Avvenire

Padova
Padova

Ferve in molteplici direzioni la ricerca sulle cellule staminali, e rispetto a pochi anni fa si realizzano studi più mirati ma an­che forse più responsabili, ri­spetto sia ai valori etici di base sia al­le necessità dei pazienti. Sono gli o­biettivi emersi ieri a Padova nella gior­nata inaugurale del terzo Congresso internazionale della ricerca respon­sabile sulle cellule staminali (dopo quelli di Roma nel 2006 e di Montecarlo nel 2009), organizzato dal Di­partimento della salute della donna e dei bambini dell’Università di Pa­dova (diretto da Giorgio Perilongo) in collaborazione con la Pontificia Accademia per la Vita (Pav), con il supporto della Fondazione Jerome Lejeune e del Comitato consultivo bioetico del Principato di Monaco. Significativo il titolo: «Dalle cellule ai prodotti cellulari: sviluppo di nuo­vi strumenti terapeutici».

Il congresso, spiega il copresidente Maurizio Muraca, «ha luogo in un momento di particolare sviluppo del­la medicina rigenerativa, che vede contemporaneamente la scoperta di nuovi strumenti terapeutici, poten­zialmente più semplici ed efficaci, lo sviluppo di nuove tecnologie di pro­duzione e l’ingresso nel settore della grande industria farmaceutica. Un contesto così dinamico apre nuove opportunità e interrogativi in ambi­to medico, normativo, etico, socio­economico e della comunicazione». A introdurre i lavori un videomes­saggio di Shinya Yamanaka, il ricer­catore giapponese che vinse il Nobel per la medicina nel 2012 proprio per la sua scoperta della possibilità di “ri­portare indietro” l’orologio dello svi­luppo cellulare fino a uno stadio si­mil-embrionale, generando le Ips (staminali pluripotenti indotte). Lo scienziato ha dato conto del rapido svilupparsi in Giappone degli esperi­menti con le Ips, grazie ai massicci fondi che in questo tipo di ricerca il Paese asiatico ha investito, rivelando che sono iniziati anche test clinici di fase 1 (relativi alla sicurezza) per la terapia della degenerazione macula­re legata all’età e per produrre pia­strine e globuli rossi. In più ha spie­gato che è in corso un’opera di ban­caggio di cellule Ips ricavate dal sangue, dal midollo osseo e dal cordone ombelicale, che sono poi messe a disposizione delle sperimentazioni del­leaziende farmaceutiche.

Un ampio panorama sulla medicina rigenerativa è stato poi presentato dal­la presidente del congresso, Katarina Le Blanc (Clinica ematologica del Ka­rolinska Institutet di Stoccolma), no­ta nel mondo della ricerca interna­zionale per i suoi studi sulle cellule mesenchimali e sulla loro capacità immunomodulatoria nella grave complicanza dei trapianti di midol­lo osseo nota come Gvdh ( Graf ver­sus host disease), un’aggressione delle cellule trapiantate verso l’organismo del paziente che le riceve. Le Blanc ha confermato i risultati eccellenti che queste cellule mesenchimali stanno ottenendo, e ha poi presentato studi innovativi sulle proprietà antibatte­riche delle cellule progenitrici pre­senti nella mucosa orale.

Ancora della capacità di rigenera­zione e immunomodulazione delle cellule staminali mesenchimali si è occupato lo statunitense Peter Que­senberry (direttore di Oncoemato­logia alla Brown University, nel Rho­de Island). Rispetto agli interroga­tivi sul loro meccanismo di azione, Quesenberry ha prodotto dati che confermano le ipotesi che queste cellule staminali, a fronte di un dan­no tissutale, producano microvesci­cole – specie di cargo – che conten­gono piccoli Rna, proteine e lipidi che rilasciati nel tessuto danneggia­to ne modulano la rigenerazione. A­naloghe ricerche stanno conducen­do, in Italia, i gruppi di ricerca di Giovanni Camussi a Torino e di Lo­renza Lazzari a Milano.

«Siamo in un’epoca in cui si stanno vedendo sempre di più le applica­zioni cliniche – ha osservato Giorgio Perilongo, copresidente del congres­so – e c’è bisogno di uno sforzo pro­gressivo con tempi di realizzazione che si vanno accorciando per porta­re queste ricerche di laboratorio al letto del paziente. Mai come ora c’è bisogno di un continuo scambio di informazioni, in quanto le cose sono più complesse e articolate di quanto si credeva all’inizio. La ricerca “re­sponsabile” deve anche evitare di creare aspettative esagerate nel pub­blico, come insegnano le distorsioni (vedi il caso Stamina) cui possono dare origine».

«È importante l’attenzione per l’al­ta qualità scientifica della ricerca in atto – commenta il cancelliere del­la Pav, monsignor Renzo Pegoraro –, che oggi si è molto specializza­ta, facendosi forse più concreta e u­mile rispetto alle aspettative o agli approcci facili di qualche anno fa. È importante l’attenzione a coniu­gare questo valore scientifico con alcuni aspetti etici: si parla oggi di cellule umane adulte o riprogram­mate ( Ips) e non di cellule em­brionali perché prima c’era un ap­proccio forse più ideologico che reale, mentre si sta dimostrando che le cellule dell’adulto o quelle riprogrammate sono le più effica­ci. Si può coniugare la concretez­za scientifica con l’attenzione ai valori etici »

Il Nobel di Yamanaka e la “riprogrammazione diretta” delle cellule staminali

Questa è una versione più estesa dell’intervista a Luigi Anastasia, uscita oggi su Avvenire, a pagina 19.

Il premio Nobel per la medicina 2012 assegnato al ricercatore giapponese Shinya Yamanaka e al suo “precursore” inglese John Gurdon, che avviò studi sulla riprogrammazione cellulare fin dagli anni Sessanta, ha riportato di attualità ricerche specialistiche in cui sono riposte grandi speranze. «Si tratta di un Nobel più che meritato, perché le ricerche di Yamanaka potrebbero avere una ripercussione incredibile sull’umanità. E la comunità scientifica ha mostrato di crederci» dice Luigi Anastasia, direttore del Laboratorio di cellule staminali per l’ingegneria tissutale dell’Irccs Policlinico San Donato, nonché docente di Biologia all’Università di Milano.
Che significato ha questo Nobel per voi scienziati che lavorate in questo campo?
Sta a dimostrare che la comunità scientifica ha accolto questa nuova possibilità di riprogrammare le cellule adulte in cellule staminali come una tecnologia che potrebbe avere ripercussioni incredibili sull’umanità. Yamanaka ha ammesso che è un po’ ancora una scommessa: è una tecnologia che ha aperto una strada molto promettente, adesso dobbiamo cominciare a percorrerla. I risultati si vedranno tra qualche anno.
E per il cittadino comune? Alimenta speranze o illusioni?
Questa tecnologia ha già dimostrato che è possibile (e a breve si farà) a partire da cellule di un paziente creare in laboratorio cellule di tessuto adulto molto simili (perché hanno lo stesso corredo genico) su cui effettuare studi dell’efficacia di farmaci. Se una patologia può avere diverse cure, si potrà testare in laboratorio l’efficacia di un farmaco prima di darlo al paziente e selezionare la cura migliore. A lungo termine si cerca – ed è la scommessa più grande – la possibilità di utilizzare queste cellule staminali riprogrammate in una terapia cellulare. È chiaro che ci vuole più tempo perché queste cellule hanno esattamente tutte le problematiche tecniche delle staminali embrionali.
Quali sono i problemi? Si è superato il rischio di creare tumori?
Per poter riprogrammare una cellula bisogna riaccendere l’espressione di alcuni geni, che sono attivi solamente nelle staminali embrionali e che, mano a mano che l’embrione si sviluppa e si formano le cellule più differenziate, vengono spenti. L’idea di Yamanaka è stata di riaccendere questi geni embrionali e questo ha permesso che tutta la cellula si riprogrammasse. Usando vettori lentivirali (virus) ha inserito copie di questi geni (anche oncogeni) che fossero sempre accese. Ma questo ovviamente provoca la formazione di una cellula transgenica. Poi si è cercato di utilizzare altri geni oppure di accendere questi geni non in modo stabile, ma transitorio: cioè inserire geni per un periodo breve in cui la cellula si riprogramma, poi farli spegnere. Queste alternative hanno il vantaggio di essere un po’ più sicure, ma hanno il difetto che sono ancora meno efficienti rispetto al metodo di Yamanaka. Si è poi provato a inserire le proteine che vengono espresse da questi geni, ma ancora l’efficienza non era molto elevata.
Il vostro metodo invece?
Noi vogliamo provare un approccio chimico: dare molecole (farmaci) che vadano a riattivare l’espressione dei geni spenti durante lo sviluppo. Secondo noi è la strada più sicura, ma è anche più difficile, perché si deve riuscire a trovare una molecola che accenda o spenga solo il gene che serve, senza toccare gli altri.
Il futuro della riprogrammazione dove porterà?
Già ora molti scienziati stanno cercando di utilizzare una tecnica detta “riprogrammazione diretta”: invece di tornare indietro fino allo stadio di staminali embrionali, si è visto che accendendo geni particolari, si può trasformare una cellula della pelle in una cellula cardiaca o in un neurone. È una tecnologia “figlia” della scoperta di Yamanaka. Credo che la soluzione migliore potrebbe essere non la riprogrammazione di una cellula adulta fino ad arrivare a quella embrionale, quanto giungere a uno stadio indifferenziato ma diciamo meno spinto. E se queste tecniche di riprogrammazione si affinano, si potrebbe un giorno dare al paziente una molecola che è in grado di riprogrammare le cellule senza che queste vengano prelevate dall’organo, amplificate in laboratorio, riprogrammate e reiniettate.
Parlando di cellule riprogrammate torna sempre il confronto con quelle embrionali. Si possono ritenere ormai inutili agli studi o hanno ancora un ipotetico futuro nella terapia?
Personalmente, come scienziato, credo che le cellule staminali embrionali o le cellule staminali riprogrammate di Yamanaka siano tecnicamente – ad oggi – troppo difficili da controllare nel differenziamento perché siano la strada da percorrere. Io credo – e altri con me – che se riusciamo a ottimizzare e affinare la tecnologia di Yamanaka, potremo creare cellule a uno stato di differenziamento superiore alle embrionali (per esempio precursori delle cellule cardiache), ma utili per i pazienti in tempo ragionevole. La scoperta di Yamanaka ci allontana dalla ricerca sulle cellule staminali embrionali, perché dimostra come probabilmente sarà più semplice lavorare con cellule adulte che noi siamo in grado di riprogrammare direttamente verso la cellula che serve al paziente. Da un punto di vista scientifico ed economico, è assurdo spendere un sacco di soldi su ricerche che sono lontane anni luce da un’applicazione clinica. La base della ricerca è la libertà, ma credo che in questo momento storico sia importante concentrare gli sforzi verso ciò che è più promettente.