«Vaccini anti Covid-19, servono programmi di sorveglianza attiva»

A febbraio l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha presentato il Rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini contro il Covid-19: 27/12/2020-26/12/2021. «Un’occasione persa», secondo Maurizio Bonati, direttore del dipartimento di Salute pubblica dell’Istituto di ricerche farmacologiche “Mario Negri”, nonché componente del Comitato scientifico per la Sorveglianza Post-marketing dei vaccini Covid-19. E spiega che migliorare le indagini di vaccinovigilanza serve anche a creare «una partecipazione condivisa, razionale e responsabile alle attività di salute pubblica». Alla mia intervista, che è stata pubblicata giovedì 17 marzo su Avvenire, nella sezione è vita, premetto la spiegazione della gestione del Rapporto stesso, comparsa sulla stessa pagina.

Al Rapporto annuale sulla sicurezza dei vaccini Covid 19 non ha contribuito il Comitato scientifico per la sorveglianza dei vaccini (Csv) Covid-19, istituito il 14 dicembre 2020 dall’Aifa «in accordo con il ministero della Salute e il Commissario straordinario per l’emergenza Covid-19». La motivazione, riferisce Aifa, è che «il Comitato Sorveglianza Vaccini non si è più riunito dopo l’estate perché ha progressivamente esaurito il suo ruolo. È stato molto attivo nel primo semestre nel supportare la Cts (Commissione tecnico-scientifica di Aifa) per alcune decisioni e nella farmacovigilanza ha visto coinvolti individualmente alcuni degli esperti. Inoltre era in corso di nomina il nuovo Nitag (National immunization technical advisory group, Gruppo tecnico consultivo nazionale sulle vaccinazioni, ndr), che ha avuto lunghi tempi per l’insediamento». Il Csv Covid-19 «rimarrà in carica per due anni – scriveva Aifa nel 2020 – e potrà essere rinnovato in base all’evoluzione della pandemia e all’andamento della campagna vaccinale Covid-19». È composto da 14 «esperti indipendenti » (tra cui presidente e direttore generale Aifa), con sette osservatori di istituzioni nazionali e regionali. L’obiettivo: «Coordinare le attività di farmacovigilanza e collaborare al piano vaccinale relativo all’epidemia Covid-19, svolgendo una funzione strategica di supporto scientifico all’Aifa, al ministero della Salute e al Ssn». All’insediamento del Csv il direttore generale dell’Aifa, Nicola Magrini, lo definiva «un punto di riferimento per il Ssn per garantire una sorveglianza attiva sulla sicurezza di tutti i vaccini Covid-19». Il Csv ha contribuito ai primi nove rapporti mensili presentati dal 26 gennaio 2021 al 26 settembre 2021.

«Dal Rapporto annuale dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) sui vaccini contro il Covid- 19 si ricava poco, è un po’ un’occasione persa. Conferma i dati attesi secondo quanto emerge dai dossier sui trial effettuati dai produttori per ottenere l’autorizzazione dagli enti regolatori (Food and Drug Administration – Fda, European medicines Agency -Ema). Ma non aggiunge nessuna ricerca di farmacovigilanza attiva, nemmeno per seguire le coorti di pazienti che presentano qualche profilo di rischio».

Maurizio Bonati, direttore del Dipartimento di Salute pubblica dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano, e componente del Comitato scientifico per la Sorveglianza Post-marketing dei vaccini Covid-19 (che però non ha lavorato a questo documento), osserva: «Posto che il rapporto rischio-beneficio dei vaccini contro il Covid-19 è ampiamente a favore del beneficio, questo documento, anche per le modalità di comunicazione adottate, contribuisce poco a informare i cittadini, in particolare gli “esitanti”. L’educazione sanitaria della popolazione è il fine principale mancato di questa pandemia».

Che cosa si ricava dal Rapporto annuale di vaccinovigilanza di Aifa?

Il Rapporto conferma quanto riportato in letteratura o da altre Agenzie regolatorie: è importante, ma non sufficiente. L’analisi fatta si basa sulle segnalazioni spontanee dei cittadini (farmacovigilanza passiva). Le segnalazioni sono state tante, più che per altre vaccinazioni, ma attese sia per il tipo di evento avverso segnalato che per le preoccupazioni e i timori che hanno accompagnato la scelta dei vaccini e la campagna vaccinale. Per creare consenso e partecipazione informati non è quindi sufficiente limitarsi a comunicare che non ci sono problemi particolari perché la proporzione di segnalazioni di sintomi è analoga a quella che, durante i trial, emergeva da coloro che avevano ricevuto un placebo e non il vaccino, il cosiddetto “effetto nocebo”. Tutt’altra efficacia e appropriatezza sarebbe accompagnare le valutazioni della sorveglianza passiva con quelle di sorveglianza attiva, una misura con la quale l’operatore di sanità pubblica provvede a contattare quotidianamente un campione di vaccinati per avere notizie sulle condizioni di salute.

Spicca il fatto che, mentre la mortalità per Covid-19 sin dall’inizio della pandemia resta fissa a 80 anni, le segnalazioni di effetti collaterali dei vaccini sono molto più numerose tra le età più giovanili. C’è una spiegazione?

Anche per la variabile età l’analisi delle reazioni avverse dopo la vaccinazione contro il Covid-19 necessita di confronti con le segnalazioni ricevute dopo altre vaccinazioni, sebbene la classe 17-55 anni di cittadini sani è scarsamente rappresentata perché non è target di altre vaccinazioni. Analoghe considerazioni andrebbero fatte per alcune reazioni avverse gravi, come per le pericarditi e le miocarditi segnalate in particolare nei giovani. Le validazioni delle segnalazioni vanno fatte rapidamente e rapportate alla frequenza della malattia insorta prima della campagna vaccinale, così come in cittadini vaccinati e non vaccinati. È un’attività che richiede un sistema preparato ed efficiente che non può essere adeguatamente organizzato in corso di epidemia ma prima. Anche questo serve per un’adesione partecipata, al successo di una campagna vaccinale e ai tempi per raggiungerlo.

È stata fatta una vaccinovigilanza passiva, aspettando le segnalazioni, e non attiva, cercandole. Che cosa comporta?

Quantificare i rischi implica definire quali costi la collettività e il singolo accetta di pagare. Quindi non basta la segnalazione spontanea, soggettiva del sintomo, ma il tipo, la gravità, il costo diretto e indiretto (sanitario ed economico) della reazione avversa che la somministrazione del vaccino ha indotto a breve e a distanza di tempo. Ecco, tutto questo è possibile solo con un monitoraggio sistematico e continuo nel tempo: con una vaccinovigilanza attiva.

Per il futuro, come si dovrebbe proseguire l’attività di vaccinovigilanza per il Covid-19?

In un Paese con un alto grado di analfabetismo sanitario occorre costruire un rapporto di fiducia con un’informazione chiara. Spiegare perché è necessaria una copertura del 95% della popolazione, specie in una condizione di limitate conoscenze, non è facile, ma è controproducente non farlo. Spiegare bene che il vaccino avrebbe protetto dalla malattia grave e forse non dal contagio, che nessun vaccino protegge tutti i vaccinati, che forse sarebbero stati necessari dei richiami: ecco sono tutte iniziative attive in un percorso collettivo di vigilanza, di contrasto alla pandemia. Uno dei problemi di questo virus – che si conosceva solo in parte – è il “long Covid”, problema che si potrà risolvere solo con il tempo e con un’attenta sorveglianza dei guariti, in particolare di quelli che hanno contratto l’infezione in modo grave. Dobbiamo cercare di costruire sempre un rapporto di fiducia nella popolazione, anche in vista di future infezioni e nuovi vaccini, che consenta una partecipazione condivisa, razionale e responsabile alle attività di salute pubblica.

Come mai il Comitato scientifico per la Sorveglianza Post-marketing dei vaccini Covid-19, istituito nel dicembre 2020 per una durata di due anni, non compare in questo Rapporto?

Il nostro Comitato ha chiuso i lavori, di fatto, con il Rapporto mensile di fine settembre, prima che venisse trasformato in trimestrale. Non siamo più consultati da tempo.

Malattie rare, quanti danni dal lockdown

Il mio articolo per la Giornata mondiale per le malattie rare, uscito sabato 27 febbraio su Avvenire

Per i pazienti con malattie rare la pandemia da Covid-19 ha rappresentato «un’emergenza nell’emergenza, soprattutto nella prima fase. Ha determinato un significativo impatto sulle condizioni di benessere psico-fisico e relazionale nei malati rari e loro famiglie». Non usa giri di parole Domenica Taruscio, direttore del Centro nazionale malattie rare presso l’Istituto superiore di sanità (Iss), per indicare le problematiche che queste persone, più di un milione in Italia, ma divisi tra quasi 8mila patologie diverse, hanno dovuto affrontare negli ultimi 12 mesi. La Giornata mondiale delle malattie rare, che si celebra domani, è l’occasione per gettare un po’ di luce su questi pazienti, fragili ma abituati a sviluppare capacità di resilienza. «Scontiamo alcuni ritardi, che la pandemia ha messo ancor più in evidenza – commenta Annalisa Scopinaro, presidente di Uniamo, la Federazione italiana delle associazioni di persone con malattie rare – in particolare il Piano nazionale delle malattie rare, scaduto nel 2016, e l’iter di una nuova legge sulle malattie rare, fermo alla commissione Bilancio della Camera». Tra le norme della futura legge che Uniamo valuta positivamente c’è l’immissione automatica nei Prontuari regionali delle terapie avanzate subito dopo l’approvazione da parte dell’Agenzia italiana del farmaco, mentre attualmente è necessario un provvedimento specifico, che non viene mai adottato nello stesso momento dalle diverse Regioni, provocando disuguaglianze tra i malati sulla base della loro residenza.

La solida collaborazione esistente tra Istituto superiore di sanità e Uniamo ha prodotto, tra le altre cose, un’indagine conoscitiva per rilevare le necessità dei pazienti e le principali difficoltà incontrate durante la pandemia. «I malati rari non sono stati considerati prioritari rispetto alla emergenza Covid-19 – osserva Domenica Taruscio –. Il 50% di loro non si è recato nelle strutture ospedaliere per controlli clinici e terapie, anche laddove erano attive e non erano state trasformate in reparti Covid, perché c’è stata la percezione di aumentato rischio di contagio, considerando anche la difficoltà iniziale a procurarsi i dispositivi di protezione individuale». Un’altra criticità rilevata dall’indagine Iss-Uniamo è stata la difficoltà per i malati a reperire alcuni farmaci che sono distribuiti dagli ospedali. Nell’assistenza si è accumulato un ritardo «non ancora del tutto recuperato – ammette Taruscio –, anche se la situazione varia a seconda delle regioni». «Possiamo dire – aggiunge Scopinaro – che è mancata la continuità tra il paziente e i centri specialistici. Non va dimenticato che al milione di malati vanno aggiunte le loro famiglie: le malattie rare sono per l’80% di origine genetica, spesso riguardano bambini e presentano un’estrema varietà di condizioni. In generale, a parte l’abitudine dei pazienti a “proteggersi”, che ha reso loro meno insolita e pesante la segregazione del lockdown, il contatto con i medici è stato spesso affidato solo alla buona volontà di coloro che si sono resi reperibili personalmente tramite telefonate o messaggi». Di positivo, precisa Scopinaro, c’è che «la situazione ha indotto a prendere maggiormente in considerazione la telemedicina (in realtà più una teleassistenza), che è stata inserita nel documento prodotto dal gruppo di lavoro creato all’Iss e che è stato approvato dalla Conferenza Stato-Regioni». «I bisogni dei pazienti rari – continua Scopinaro – sono molto variegati. Saperli affrontare e risolvere sarebbe utile anche in altre situazioni sanitarie. Durante la pandemia i malati rari hanno faticato a farsi riconoscere lo status (articolo 26 del “Cura Italia”) che permette di assentarsi dal lavoro o avere accesso allo smart working. E peccato che si sia pensato al bonus monopattini ma non a sostenere i caregiver dei disabili gravi».

Sul piano delle cure, la novità maggiore degli ultimi anni è la terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (Sma) di tipo 1: «Per motivi di sicurezza finora è autorizzata solo fino ai sei mesi di vita del bambino», osserva Scopinaro. Ma questa circostanza ha reso ancora più evidente l’opportunità di incrementare gli screening neonatali, già previsti per 40 malattie metaboliche dal 2017: «Un progetto pilota di screening regionale sulla Sma avviato in Toscana e Lazio sembra incoraggiante – riferisce Taruscio –. È in fase di valutazione presso le istituzioni competenti se e quando estenderlo su scala nazionale: poter somministrare la terapia disponibile il più precocemente possibile cambia per sempre il destino di questi bambini».

Cruciale, anche in pandemia, avere informazioni: «Molto utili risultano i numeri verdi dell’Iss (800.896949) e di Uniamo (800.662541), dove rispondono esperti in grado di fornire adeguato counseling. Le domande sono venute soprattutto dai malati sulle relazioni tra la loro patologia e il virus, ma anche dagli operatori sanitari, per esempio sui vaccini. Importante è anche la condivisione, sul portale interistituzionale del ministero della Salute, malattierare.gov.it, di tutte le informazioni utili per il pubblico (diffuse anche con la newsletter MonitoRare, a cui chiunque può iscriversi): dalle patologie ai centri di riferimento, alle associazioni di pazienti». L’esperienza italiana, che risale al 2001, ha dato al nostro Paese un ruolo di primo piano nelle Reti di riferimento europee (Ern), nate nel 2017. Le patologie sono state suddivise in 24 Reti e sono stati selezionati oltre 350 ospedali di riferimento, e più di 60 sono italiani. «L’Italia – conclude Domenica Taruscio – coordina tre di queste Reti di malattie rare: quelle metaboliche, quelle del connettivo e quelle dell’osso. In più ci sono progetti di ricerca co-finanziati dalla Commissione europea, come l’importante European Join Programming on Rare Diseases, che promuove innovazione e collaborazione internazionale per incrementare la ricerca scientifica, la diagnosi e una migliore gestione delle patologie; finanzia anche i corsi che organizziamo all’Iss sui registri per le patologie rare e sulle malattie senza diagnosi». Uno degli aspetti più positivi è «aver imparato a lavorare insieme e non in ordine sparso». Per il bene dei pazienti.

Farmaci, la concorrenza è parte della cura

Recensione del volume di Luca Arnaudo e Giovanni Pitruzzella sull’attività dell’Autorità garante della concorrenza e del mercato nel campo dell’industria farmaceutica, sullo sfondo della recente sentenza del Consiglio di Stato che ha confermato la multa per due colossi del settore per attività anticoncorrenziale. L’articolo è stato pubblicato oggi su Avvenire, nelle pagine di Economia.

La recente sentenza del Consiglio di Stato (n. 4990/2019, sezione sesta) che ha messo la parola fine alla vicenda Avastin-Lucentis (confermando la multa di circa 180 milioni di euro a carico di Roche e Novartis) è solo l’ esempio più recente, e forse dei più significativi, dell’azione dell’Autorità garante della concorrenza e del mercato (Agcm) nel campo dell’ industria farmaceutica. Un settore poco esaminato fino a non molti anni fa, ma che tocca aspetti di notevole rilevanza per la giustizia sociale e la democrazia. Lo sottolinea il volume La cura della concorrenza. L’industria farmaceutica tra diritti e profitti (Luiss University Press, p. 167, 2019, 18 euro) opera dei giuristi e docenti universitari Giovanni Pitruzzella (dal 2011 al 2018 presidente dell’Agcm, ora avvocato generale presso la Corte di giustizia della Ue) e Luca Arnaudo, tuttora funzionario dell’Agcm.
Due i diritti in gioco: da un lato quello del cittadino di poter accedere ai migliori trattamenti che il progresso scientifico-tecnologico mette a disposizione, costituendo spesso la disponibilità dei farmaci un discrimine per esercitare la tutela della salute, principio fondamentale di molte carte costituzionali (compresa quella italiana) e di trattati internazionali. Dall’altro quello delle imprese di vedere tutelati sia i diritti di proprietà intellettuale della ricerca industriale sia gli investimenti effettuati per lo sviluppo di nuovi farmaci. Delineata brevemente l’evoluzione sia della produzione industriale dei farmaci sia del diritto antitrust, gli autori esaminano una serie di casi affrontati (e spesso sanzionati) dalle Autorità a tutela della concorrenza negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in Italia in relazione a tre condotte: intese tra imprese concorrenti, abusi del potere di mercato di un’ azienda, concentrazioni eccessive di potere economico perseguite attraverso fusioni e acquisizioni di imprese.
Il caso Avastin-Lucentis – illustrato nel volume – era stato sanzionato nel 2014 dall’Agcm. Entrambi i farmaci sono anticorpi monoclonali (il secondo è un frammento del primo), frutto della ricerca della statunitense Genentech. Avastin (commercializzato da Roche fuori dagli Usa) era stato registrato nel 2007 come antitumorale, ma ne era stata scoperta l’efficacia anche contro una grave malattia della vista, la degenerazione maculare senile (Dms), per la quale ne venne permesso l’ uso off-label (cioè fuori dalle indicazioni per le quali il produttore aveva chiesto l’ autorizzazione all’ immissione in commercio). Lucentis invece (commercializzato da Novartis fuori dagli Usa) nel 2008 era stato registrato per l’uso oftalmico, ma a un prezzo di gran lunga superiore a quello di Avastin (una iniezione di Avastin costava 80 euro, una di Lucentis quasi 25 volte di più). La presenza di un farmaco specifico fece decadere la possibilità di uso off-label di Avastin, che fu eliminato dalla rimborsabilità del Servizio sanitario. L’ indagine Agcm giunse alla conclusione dell’esistenza di una strategia concertata delle due aziende per mantenere indicato per uso oftalmico solo Lucentis, anche amplificando i dubbi sulla sicurezza di Avastin per uso oftalmico.
Va precisato che Roche controllava e poi acquisì Genentech, a cui Novartis pagava le royalty sulle vendite di Lucentis; in più Novartis è azionista al 30% di Roche. Ora le due aziende, pur rispettando la sentenza, hanno ribadito di avere sempre operato correttamente.
A parte i casi specifici, l’interesse del libro sta nell’aver illustrato una materia complessa ma molto più vicina alla vita dei cittadini di quanto si immagini (manca solo un capitolo che chiarisca l’attività dell’Agenzia italiana del farmaco e della European medicines agency). Tra le altre questioni affrontate, la difficoltà di calcolare il prezzo dei farmaci (che sono pagati in massima parte da enti pubblici), le controversie sulla durata della protezione brevettuale, la complessità delle istruttorie antitrust e l’aleatorietà delle sanzioni (la Ue ha multato per 60 milioni di euro nel 2005 AstraZeneca per aver ostacolato la concorrenza su un suo farmaco, che nel solo anno 2000 generò nel mondo un fatturato di 6 miliardi di dollari). L’ auspicio degli autori è che, avendo l’antitrust una funzione solo di sentinella, si giunga a un «piano normativo», a livello sovranazionale, in grado di garantire quella concorrenza che costituisce «un mezzo potente per garantire il soddisfacimento di diritti di accesso a beni essenziali», quali i farmaci.

Nei farmaci una dose di buonsenso

Un confronto tra il presidente di Farmindustria, il coordinatore degli assessori regionali alla Sanità e il direttore della scuola di economia sanitaria Altems sulle proposte del Documento sulla governance farmaceutica nel mio articolo uscito ieri su Avvenire. Accompagnato da una scheda sul Documento stesso.

Bilancia da speziale, Milano, Museo della scienza e della tecnologia
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Per la tutela della salute i farmaci rappresentano uno strumento molto importante. Ma la qualità scien­tifica deve fare i conti con le e­sigenze del bilancio pubblico, che costringono anche il siste­ma sanitario a cercare di ri­sparmiare. Il recente Docu­mento sulla governance farma­ceutica – proposto dagli esper­ti nominati dal ministro della Salute, Giulia Grillo – evidenzia la necessità di adottare un cri­terio più puntuale per definire il prezzo dei farmaci a carico del Servizio sanitario, per conti­nuare a rendere disponibili le cure a tutti coloro che ne han­no bisogno. In tema di spesa farmaceutica il sistema dei tet­ti fissati per legge e il meccani­smo di pay-back, cioè il rim­borso a carico delle aziende dello sforamento programma­to (adottato nel 2012 dal go­verno Monti), hanno portato a un complesso contenzioso tra Regioni e industrie produttri­ci dal 2013 al 2017. «Il documento recepisce diver­se osservazioni che come Re­gioni avevamo indicato al ministero della Salute già nel giu­gno scorso – spiega Antonio Saitta, assessore alla Sanità del Piemonte e coordinatore della commissione Salute della Con­ferenza delle Regioni – in rela­zione alla necessità di supera­re il contenzioso e per introdurre elementi di concorrenza, con le gare, in un mercato piut­tosto chiuso. Il nostro obiettivo è garantire la sostenibilità del sistema sanitario, continuan­do ad assicurare le cure ai ma­lati che ne hanno bisogno». «Del documento ritengo positivo che si cerchi di semplifica­re il pay-back – osserva Massi­mo Scaccabarozzi, presidente di Farmindustria – anche se mi sembra viceversa una compli­cazione la proposta di rimodu­lare i tetti a livello regionale. Credo che il pay-back debba rappresentare una clausola di salvaguardia, ma si deve tenere conto anche di altri fattori nell’economia complessiva della spesa sanitaria». «La possibilità di dichiarare l’equiva­lenza terapeutica è già nelle competenze dell’Aifa – precisa Americo Cicchetti, docente al­l’Università Cattolica e diretto­re di Altems (Alta scuola di E­conomia e management dei si­stemi sanitari) –. Ora viene pro­posto un ruolo più attivo dell’A­genzia in questa materia, sen­za attendere le sollecitazioni e le richieste delle Regioni».

Sull’equivalenza terapeutica le aziende sono da sempre criti­che: «Credo che debba essere dimostrata scientificamente – puntualizza Scaccabarozzi – nell’interesse non solo dell’in­dustria, ma anche del paziente. Non si può dire che due farma­ci sono uguali perché hanno gli stessi effetti, perché a essere di­versi sono i malati: un farmaco che abbassa la pressione fun­ziona bene su uno e non su un altro. Se non c’è prova scienti­fica si passerebbe dall’oggetti­vità alla soggettività, con un danno per i malati. E se si met­tesse l’industria nelle condizio­ni di non produrre più una se­rie di farmaci – perché estro­messi dal rimborso del Sistema sanitario – si potrebbe genera­re un grave danno economico a un settore che è diventato il primo produttore europeo, quindi con ripercussioni anche sul sistema-Paese». «In Pie­monte, anche in collaborazio­ne con altre Regioni, abbiamo realizzato gare d’appalto per la fornitura dei farmaci cui han­no partecipato molte aziende – riferisce Saitta – e abbiamo ot­tenuto sconti consistenti grazie al meccanismo prezzo/volume: vuol dire che la produzione, do­po l’innovazione, diventa stan­dardizzata e ci sono spazi per ridurre i costi. Il principio del­l’equivalenza terapeutica ha su­perato il vaglio anche dei ricor­si al Tar e al Consiglio di Stato perché abbiamo sempre ga­rantito la libertà di prescrizione: se il medico ritiene che per il suo paziente sia necessario un farmaco specifico, rispetto al­l’equivalente o al biosimilare, lo deve motivare». «La novità a proposito di equivalenza – osserva Cicchetti – è che la pro­posta del documento sulla go­vernanceprevede che sia appli­cata non solo ai farmaci di nuo­va registrazione, ma anche a quelli già in commercio».

«Come Regioni – continua Sait­ta – abbiamo anche un dovere etico, di equità. Ricordo che quando furono introdotti i far­maci contro l’epatite C (inno­vativi e costosi) vennero riser­vati a chi era nelle condizioni cliniche peggiori. Ma all’assessorato bussarono subito i ma­lati che erano prossimi a diven­tare gravissimi: un caso che di­mostra come il nostro intento è di risparmiare per avere le ri­sorse da spendere nelle cure in­novative per tutti». «Il caso del­l’epatite C – sottolinea Scacca­barozzi – è significativo. Come industrie, chiediamo di supe­rare il sistema “a silos” e di en­trare in una logica di sistema: è vero che i farmaci costano di più, ma il sistema sanitario nel complesso ha risparmiato. In­fatti i pazienti, guariti, non van­no più incontro all’iter di cirro­si epatica, carcinoma e tra­pianto di fegato che li attende­va. E lo stesso, dati alla mano, si registra per i tumori: tra il 2005 e il 2015 i farmaci oncologici so­no passati da 21 a 40 euro pro capite, ma il costo complessivo dell’assistenza è sceso da 171 a 156 euro. Su base annua, tra il 2009 e il 2015, sono stati rispar­miati 250-300 milioni. Atten­zione anche a credere di ri­sparmiare molto dalla revisio­ne del Prontuario: al 90 per cen­to si tratta di farmaci con bre­vetto già scaduto». «Resta da ve­dere – conclude Cicchetti – se si giungerà all’adozione di criteri più stringenti da parte di Aifa per legare in maniera più og­gettiva il prezzo di rimborso del farmaco al suo “valore”. Il crite­rio dei Qaly (la sigla inglese per quality adjusted life years, cioè anni di vita pesati per la qualità, ndr) proposto nel documento sulla governance farmaceuti­ca può essere una novità inte­ressante per dare omogeneità alle decisioni del Comitato prezzi dell’Aifa. Infine, se si ge­nerano risparmi con farmaci costosi, si deve avere anche il coraggio di operare in un’otti­ca complessiva di sistema: nel caso dell’epatite C, ridurre le unità ospedaliere o i centri tra­pianti ». Una bella sfida per il servizio sanitario. 

Il Documento: più informazione indipendente e coinvolgimento dei pazienti

Il Documento in materia di governance farmaceutica, pre­sentato al ministero della Salute a dicembre, è stato elabo­rato dal tavolo di esperti indipendenti e tecnici ministeriali i­stituito dal ministro Giulia Grillo. Riconosciuto il ruolo cen­trale dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), il documento propone di revisionare il Prontuario farmaceutico e di incre­mentare le analisi per stabilire l’equivalenza terapeutica tra due prodotti medicinali, che determina poi per legge il rim­borso al prezzo più basso. Gli esperti suggeriscono anche di adottare un sistema che misuri in modo più oggettivo l’ef­fettivo valore dei nuovi farmaci immessi sul mercato: un prezzo più alto – scrivono – è giustificato solo da un valore terapeutico aggiunto. Tra gli altri suggerimenti, un tavolo con i rappresentanti delle associazioni dei pazienti, la revisio­ne dei tetti di spesa (con criteri regionali), più informa­zione indipendente sui farmaci, la diffusione dei mec­canismi di acquisto prezzo-volume. 

«Più scienza ed etica nella scelta dei farmaci»

Un richiamo alla necessità di gestire con attenzione, e con scientificità, l’introduzione di nuovi prodotti farmaceutici nel Prontuario rimborsato dal Servizio sanitario nazionale nella mia intervista a Silvio Garattini, presidente dell’Istituto Mario Negri. L’articolo è comparso sulle pagine di Avvenire, nella sezione è vita, di giovedì 6 dicembre

«I farmaci divengano sempre più strumenti di salute e non semplici beni di consumo». L’auspicio di Silvio Garattini, tratto dal suo recente libro Farmaci sicuri. La sperimentazione come cura (scritto con Vittorio Bertelè, edi­to da Edra) non è affatto ovvio se si tiene presente la gran quan­tità di prodotti in Prontuario. Dopo essere stato per decenni direttore dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, Garattini – novant’anni com­piuti da poco – ne presiede ora il consiglio di amministrazione e continua a indicare nella scien­za il criterio-guida per valutare le cure: «Purtroppo nel nostro Paese la scienza non è considerata parte della cultura, e il me­todo scientifico non poco noto».

Tanti farmaci in commercio, ma quanti davvero innovativi?

La legge europea stabilisce che per essere approvato dall’Ema (l’Agenzia europea dei medici­nali) un farmaco deve avere qua­lità, efficacia e sicurezza. Però non sappiamo se è meglio o peg­gio dei farmaci che già esistono, perché non si fanno studi di que­sto genere. Diverso sarebbe se fosse richiesto anche un “valore terapeutico aggiunto”: avrem­mo un farmaco che migliora la terapia. Non ci sono confronti per dire che è meglio usare un anti-ipertensivo piuttosto che un altro. La scelta del medico è lasciata all’informazione, gesti­ta perlopiù dall’industria che promuove i suoi prodotti.

Che fare, se la legge europea ri­chiede queste caratteristiche?

L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha due funzioni: se un farmaco è stato approvato dall’Ema e l’in­dustria fa la domanda in Italia, l’ente nazionale lo fa mettere in commercio, e chi vuole se lo pa­ga. Ma la seconda funzione è scegliere, tra i farmaci approva­ti dall’Ema, quali siano da rim­borsare da parte del Servizio sa­nitario nazionale. Qui l’Aifa po­trebbe usare il criterio del “valo­re terapeutico aggiunto”. Oggi abbiamo più di mille farmaci in Prontuario e spendiamo sempre di più: circa 22 miliar­di in un anno, il 20% del fondo sanitario nazionale. Nel 1993 – quando alla Commissione u­nica del farmaco (Cuf) facem­mo una revisione sistematica del Prontuario – la spesa per farmaci era di circa 9 miliardi. E nel 2004, un decreto fece pa­gare ad aziende e Regioni lo sforamento della spesa prevista, che era il 13% del fondo sani­tario. Di recente il ministro del­la Salute Giulia Grillo si è posta il problema della governance farmaceutica, e mi ha coinvolto in un tavolo tecnico incari­cato di stendere linee guida.

Le aziende fanno pesare i costi per gli investimenti e il valore di attività con personale qualifi­cato. Non vanno garantite?

Sì, ma la salute è un bene pri­mario e quindi deve essere pro­tetta dallo Stato nei confronti del mercato. Il Servizio sanitario de­ve accogliere solo ciò che serve veramente per i pazienti. Se prevalesse la richiesta del valo­re terapeutico aggiunto, ver­rebbero approvati meno far­maci. Ma non sarebbe del tut­to negativo neanche per l’in­dustria: i suoi prodotti, prima di essere superati, avrebbero u­na vita più lunga. E i sistemi sa­nitari nazionali offrono un mercato garantito: quasi nes­suno potrebbe comperare mol­ti farmaci ai prezzi attuali.

Nel suo libro lei indica come priorità malattie rare, oncolo­gia e politerapia. Perché?

L’industria fa qualcosa, ma non può occuparsi solo delle mal­attie rare perché i ritorni eco­nomici sono molto bassi. Po­trebbe trovare spazio un’im­prenditoria senza scopo di lucro, favorita dallo Stato. Sul­l’oncologia c’è bisogno di met­tere ordine: tra i tanti prodotti resi disponibili, occorre più ri­cerca indipendente. Sulla poli­terapia non esistono studi, ma la popolazione anziana che as­sume più di un farmaco è in au­mento, e le interazioni richie­dono di essere studiate.

I tumori inducono spesso i pa­zienti a fidarsi di terapie non convalidate. Come ovviare?

Occorre fidarsi di più del meto­do scientifico, frutto di un lun­go percorso. Negli anni Cinquanta per approvare un far­maco bastavano 5 ricette di pri­mari ospedalieri che indicava­no che era attivo e non tossico. Oggi servono sperimentazioni, dai trial preclinici a quelli sul­l’animale, prima di passare all’uomo: un percorso serio, an­che dal punto di vista etico. Se si sperimenta su uomini tra i 18 e i 50 anni ci saranno pochi effet­ti collaterali, ma se poi il farma­co verrà usato da chi ha più di 65 anni non si sa cosa succederà. Altri problemi pongono la scar­sa disponibilità dei dati e la pos­sibilità di ricerche indipendenti dall’industria per i farmaci sot­toposti all’Ema.

Dai vaccini a Stamina, perché i dati scientifici sono spesso ignorati?

In Italia prevale la cultura uma­nistica: se si sbaglia su Virgilio si è messi alla berlina, ma se si confondono atomi con moleco­le nessuno fa una piega. E si pre­sta fede a chiunque faccia pro­messe, senza chiedergli conto della fondatezza delle sue teo­rie. Manca – sin dalla scuola – la conoscenza dei fondamenti del­la cultura scientifica. Ma se de­vo decidere se vaccinarmi lo posso chiedere solo alla scien­za: un’attività umana con i suoi errori, che però ha in sé una grande capacità di correggerli, perché non va avanti se non è riproducibile.

Di seguito il mio articolo dedicato alle conclusioni del Tavolo di esperti sulla governance farmaceutica pubblicato ieri, giovedì 13, ancora nella sezione è vita di Avvenire

Farmaci, nuovo Prontuario per offrire il meglio

Un documento per avviare la riorganizzazio­ne dell’intero sistema che governa il farma­co nel nostro Paese, partendo da una revi­sione del Prontuario farmaceutico, è stato presenta­to lunedì 10 dal ministro della Salute, Giulia Grillo. O­biettivi sono da un lato ridurre eventuali sprechi di ri­sorse, dall’altro poter offrire al cittadino i prodotti più innovativi (e costosi) purché presentino un vantaggio terapeutico rispetto a quelli già in commercio. Il testo è stato elaborato dal “Tavolo tecnico di lavoro sui far­maci e i dispositivi medici” istituito lo scorso 30 luglio con il compito di migliorare la governance farma­ceutica, di cui aveva dato qualche indicazione uno dei componenti del Tavolo stesso, il farmacologo Silvio Garattini, nell’intervista pub­blicata su queste pagine la scorsa settimana.

Riconosciuto il ruolo cen­trale dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), il documento propone in primo luogo una revisione del Prontua­rio terapeutico, che verifichi le differenze di prezzo tra farmaci terapeuticamente equivalenti e la possibilità di una maggiore erogazione in distribuzione diretta da par­te degli ospedali. Sempre al­l’Aifa si chiede di intensifi­care l’informazione ai cittadini sia sui farmaci e­quivalenti, sia sui biosimilari, e incentivare il dialo­go con le Regioni, che nell’assetto normativo attuale sono incaricate di gestire l’intero sistema sanitario. «Il documento sarà oggetto di confronto con tutti i protagonisti del settore – ha detto il ministro – non solo con le aziende, ma anche con i rappresentan­ti dei cittadini e delle associazioni dei pazienti, per­ché lo spirito di questo lavoro è di costruzione di un nuovo sistema di regole per restituire ai farmaci la loro missione essenziale». E ha aggiunto che «con la riorganizzazione della governance farmaceutica si potrebbero risparmiare fino a due miliardi». Pri­me reazioni preoccupate delle aziende, rappresen­tate da Farmindustria e Assogenerici (ieri anche dai sindacati di settore), che pur disponibili al confronto, chiedono però che i ragionamenti vengano con­dotti su un piano di scientificità e non di mera tendenza al ribasso dei prezzi. 

Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».