Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration
Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».

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Rifiuto delle cure, due donne morte in pochi giorni Gli esperti: decisivo il rapporto medico-paziente

Sulle due donne morte dopo aver rifiutato le cure chemioterapiche, il mio articolo con il parere degli oncologi Franco Locatelli e Alberto Scanni e del bioeticista Antonio G. Spagnolo, pubblicato ieri su Avvenire

farmaciLibertà di cura, alleanza terapeutica tra medico e paziente, ma anche valore della scienza e informazione corretta. Sono tanti i temi di riflessione che si intrecciano quando si assiste al rifiuto – da parte del malato o dei suoi familiari – di utilizzare gli strumenti terapeutici più efficaci che la scienza medica ha messo a punto, soprattutto quando è a rischio la vita. Il punto su cui medici e bioeticisti concordano è che per ottenere il consenso alle cure è decisivo instaurare un rapporto collaborativo ed empatico con il paziente.
«Oggi prevale il dolore perché è stata persa la vita di una giovane: è una sconfitta per la medicina, per la società e per la famiglia – osserva Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Oncoematologia pediatrica dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma commentando il caso della giovane padovana –. E il dolore è maggiore perché la ragazza non ha avuto la possibilità di ricevere le terapie disponibili, che nel 75-80 per cento dei casi permettono la guarigione ». «Occorre fare chiarezza, con un’informazione seria – sottolinea Alberto Scanni, già primario oncologo all’ospedale Fatebenefratelli di Milano e poi direttore generale all’Istituto dei Tumori di Milano –. Nella professione medica occorre sempre rispettare la volontà del paziente, ma quando è in gioco la vita è tanto più importante che si crei un rapporto empatico, frutto di un dialogo serio e approfondito. Oggi le leucemie sono in genere aggredibili, ma bisogna seguire le terapie che in scienza e coscienza offrono le migliori possibilità di guarigione. Alcune cosiddette “cure” prive di basi scientifiche non possono essere messe sullo stesso piano delle terapie più avanzate e validate nella pratica clinica».
«Un approccio olistico alla medicina – puntualizza Antonio G. Spagnolo, direttore dell’Istituto di Bioetica e Medical Humanities dell’Università Cattolica di Roma – deve includere proposte integrative e non sostitutive delle terapie validate scientificamente. Questa è la posizione della Federazione nazionale degli ordini dei medici. Certamente nella relazione tra medico e paziente occorre tenere conto anche della dimensione psicologica: prima di ricorrere all’autorità giudiziaria è bene cercare di creare un rapporto empatico, di persuasione, e capire le motivazioni del rifiuto a curarsi per superarle. Ho presente un caso “da manuale” in cui un paziente con meningite batterica rifiutava gli antibiotici: era perché suo fratello aveva rischiato di morire per una reazione allergica alla penicillina. Rassicurato su tutti gli accorgimenti che avrebbero adottato i medici ha portato il paziente ad accettare il trattamento, senza ricorrere a giudici».
«Su un piano generale – osserva ancora Locatelli – manca una cultura scientifica di base nella popolazione, e la diffidenza per la medicina (che pure non è perfetta) rischia talvolta di essere eccessiva. Inoltre è umano cercare le soluzioni più comode: se mi prospettano una guarigione con strumenti meno “pesanti”, la tentazione di affidarvisi è tanta. Infine non va dimenticato che l’età dell’adolescenza è critica per molti aspetti: sono spesso presenti tentativi di affermare la propria personalità e possono innescarsi meccanismi di ribellione. È ancora più cruciale per i medici la necessità di spiegarsi bene e far ragionare il paziente, prospettando come per il 70-80 per cento dei casi le terapie antileucemiche siano risolutive. È assolutamente importante mantenere vivo il dialogo, anche con la famiglia, un compito cui il pediatra è particolarmente sensibile».
«Il dialogo è ovviamente più facile con il medico di famiglia – ammette Scanni – che conosce il paziente da tempo, in ospedale talvolta non c’è il tempo di creare un rapporto empatico. Il medico di base però può essere intermediario anche con lo specialista: le terapie devono essere quelle che in scienza e coscienza garantiscono il miglior risultato possibile».
Il dialogo e un’informazione completa sono alla base di una scelta consapevole: «La libertà di cura – conclude Spagnolo – è tale se viene dopo un’adeguata informazione e comprensione. Va anche ricordato che c’è un dovere di curarsi, di mantenere in salute il proprio corpo. Ed è un dovere che non riguarda solo un livello di sanità pubblica come per le malattie infettive e le vaccinazioni. È anche un dovere nei confronti di se stessi: non va dimenticato infatti che la libertà non è un contenitore vuoto, ma è riempito dalla responsabilità personale. Il vecchio paternalismo medico deve essere certamente superato, ma i buoni consigli vanno tenuti in considerazione. Specie se suffragati da solide ragioni scientifiche e basati sulla fiducia nei confronti del medico. Beneficence-in-trust, la beneficialità nella fiducia, è il messaggio che ci ha lasciato Edmund Pellegrino (bioeticista cattolico scomparso nel 2013, ndr) e che medici e pazienti dovrebbero sempre tenere presente».