Diagnosi di Sla e angina refrattaria: ricerche d’eccellenza negli Irccs milanesi

Scoperte e studi sulle malattie neurodegenerative all’Irccs Santa Maria Nascente della Fondazione Don Gnocchi e sulle patologie cardiache all’Irccs Centro cardiologico Monzino, entrambi impegnati anche contro il Covid-19. Ripubblico, in forma estesa, due articoli usciti su Avvenire la scorsa settimana

fioriUn metodo innovativo e semplice per porre diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica (Sla) da un campione di saliva, che potrebbe rivelarsi utile anche per altre malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson. E che viene testato per individuare pazienti affetti da Covid-19. Tutto questo è nel progetto attuato da due Irccs milanesi della Rete delle neuroscienze e neuroriabilitazione, il “Santa Maria Nascente” della Fondazione Don Gnocchi e l’Istituto Auxologico Italiano, e pubblicato sulla rivista open access Scientific Reports, del gruppo Nature. Coordinatrice del progetto è Marzia Bedoni, responsabile di Labion, Laboratorio di Nanomedicina e Biofotonica Clinica, della Fondazione Don Gnocchi: «Ora stiamo lavorando con l’Università di Milano-Bicocca per automatizzare l’analisi, grazie a tecniche di machine learning, e renderla quindi facilmente fruibile nell’uso clinico». 

Per la Sla non solo non esistono cure risolutive, ma anche la diagnosi viene fatta con fatica: «La malattia ha spesso un decorso rapido – ricorda Marzia Bedoni – e avere una diagnosi al primo mese può aiutare a iniziare presto i pochi trattamenti farmacologici e riabilitativi che oggi esistono, per ritardare la comparsa di alcuni sintomi». Lo studio è stato finanziato dal ministero della Salute (primo autore Cristiano Carlomagno) ed è stato svolto in collaborazione con l’Unità di riabilitazione intensiva polmonare dell’Irccs “Santa Maria Nascente”, diretta da Paolo Banfi, e con l’Unità operativa di neurologia e laboratorio di neuroscienze dell’Irccs Auxologico, diretta da Vincenzo Silani. 

«Già da alcuni anni abbiamo introdotto nel nostro laboratorio – racconta Marzia Bedoni – la spettroscopia Raman, un metodo inventato dal fisico indiano Venkata Raman (insignito del premio Nobel nel 1930) che utilizza luce laser e restituisce uno spettro che identifica i legami molecolari che ci sono all’interno di una sostanza e quindi i suoi componenti. Solitamente viene usato nell’ambito della fisica e della scienza dei materiali, noi l’abbiamo testato su campioni biologici: cellule, tessuti, organi. Un uso piuttosto raro negli ospedali. Al Labion lo affianchiamo a una piattaforma di altri strumenti sulla base di biofotonica, piattaforma avanzata che utilizza metodo insoliti e nuovi in ambito biologico». 

Analizzare piccoli campioni di saliva con la spettroscopia Raman si è rivelata un’idea vincente da molti punti di vista: «Innanzi tutto – prosegue Bedoni – non è un metodo invasivo, il campione è semplice da ottenere. Inoltre la saliva è una sostanza cristallina, non viscosa, e condivide con il sangue circa 2.500 proteine. In più è rapido: dal prelievo del campione alla centrifuga del tampone e analisi della saliva con lo spettroscopio Raman passano poco più di dieci minuti». Dal confronto dei campioni di pazienti con Sla e persone sane «è emersa una differenza netta e abbiamo utilizzato tutto lo spettro come biomarcatore. Il metodo è altamente sensibile, quasi confrontabile con i metodi sino a oggi utilizzati della biologia molecolare, come la Pcr. Ora lo stiamo testando per altre patologie invalidanti, come Alzheimer e Parkinson: nella saliva di questi pazienti abbiamo rilevato indicazioni molecolari ben precise, simili tra loro per alcuni biomarcatori, e molto diverse entrambe da quelli della Sla». 

Il passo successivo passa per l’intelligenza artificiale: «Stiamo lavorando per automatizzare l’analisi, cioè per semplificarla attraverso tecniche di machine learning e di deep learning. Con il gruppo di informatici di Vincenzina Messina dell’Università di Milano-Bicocca sottoponiamo i nostri risultati con la spettroscopia Raman all’analisi con modelli matematici su grandi numeri di campioni (big data), in modo tale da semplificare il processo e poter realizzare strumenti che siano in grado di fornire al medico clinico un risultato chiaro». 

Lo sguardo si è allargato al Covid-19: «Abbiamo analizzato campioni di saliva di pazienti positivi al Sars-Cov-2 e stiamo costruendo un modello. I primi dati sono confortanti: in maniera statisticamente significativa riusciamo a distinguere i pazienti dai sani. Potrebbe diventare – conclude Bedoni – uno strumento miniaturizzato per eseguire analisi veloci in Pronto soccorso o in altri ambienti (aeroporti, stazioni) perché il risultato arriva in pochi minuti».

 

Questa l’intervista a Giulio Pompilio, neo direttore scientifico dell’Irccs Monzino

«Si cura meglio dove si fa ricerca non è per noi uno slogan, ma il modello a cui ci ispiriamo per realizzare il nostro compito di Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico. E lo stiamo dimostrando anche con il Covid-19». Dal 1° luglio il cardiochirurgo Giulio Pompilio è il nuovo direttore scientifico dell’Irccs Centro cardiologico Monzino di Milano, dove si è formato e ha svolto la sua carriera: docente di Chirurgia cardiaca all’Università di Milano, Pompilio era già vice direttore scientifico e responsabile dell’Unità di ricerca di Biologia vascolare e Medicina rigenerativa al Monzino. 

Come avete affrontato l’emergenza Covid-19? 

È una sfida sia clinica, sia di ricerca. Il Monzino è stato un hub per cardiologia e cardiochirurgia, come richiesto da Regione Lombardia: ci siamo fatti carico delle urgenze di ospedali dove questi reparti erano chiusi. Abbiamo rilevato che il Covid-19 è stato un deterrente per le urgenze: abbiamo curato pazienti più gravi per il ritardo con cui si presentavano, anche in casi di infarti e dissezioni aortiche. 

Sul piano della ricerca, abbiamo scoperto dati interessanti sulle alterazioni che il virus provoca sulle piastrine e quindi a livello di coagulazione e di trombosi. Infine stanno emergendo dati (da uno studio condotto con i colleghi dell’ospedale San Paolo di Milano) sulla permanenza del virus nel muscolo cardiaco, anche in pazienti che non sviluppano segni clinici di infiammazione. 

Medicina rigenerativa in cardiologia: a che punto siamo? 

Abbiamo al Monzino l’unica sperimentazione clinica in Italia di terapia cellulare su una patologia senza cura: l’angina refrattaria, una forma di cardiopatia ischemica che dopo l’iter terapeutico (stent, bypass) non ha più alcuna cura e lascia il paziente in preda a pesanti dolori, anche dopo piccoli sforzi, non controllabili per via medica. Oltre ad accorciare la vita, la rende veramente poco vivibile. Usiamo cellule progenitrici del midollo osseo del paziente, purificate al Laboratorio Verri dell’ospedale San Gerardo di Monza, e le iniettiamo nelle zone sofferenti del cuore, dove creano un microcircolo che supplisce alla carenza di ossigeno dovuta all’occlusione delle arterie coronarie. Il nostro studio di fase 1 (pubblicato l’anno scorso) ha mostrato non solo che la terapia è sicura, ma anche che 7 pazienti su 10 migliorano in maniera importante. Ora siamo in attesa dell’autorizzazione allo studio di fase 2 per misurarne l’efficacia. Stiamo anche sviluppando prodotti cellulari più efficaci, che abbiamo scoperto e brevettato, che vengono non più dal midollo osseo ma dalle cellule mesenchimali stromali, presenti nel cuore, selezionando le cellule con maggiori capacità angiogeniche (cioè di formare piccoli vasi). 

Lei è stato direttore scientifico di Arisla: c’è interazione tra la ricerca sul cuore e quella sul cervello? 

L’asse cuore-cervello è uno degli campi di ricerca più interessanti in cardiologia. Abbiamo scoperto che la depressione, associata anche a geni predisponenti, è fattore di rischio importante per la mortalità cardiaca. E poi che sembrano esservi cause neuro-ormonali per la malattia di tako-tsubo, il cosiddetto “crepacuore“: uno stress emotivo molto forte (soprattutto nelle donne) è in grado di fermare il cuore come in un infarto. Sono patologie che stiamo studiando sia in clinica sia in laboratorio. Infatti il modello Monzino è caratterizzato dalla stretta interazione – anche fisica – tra i due ambiti: i laboratori sono nel piano sotto i reparti di degenza, permettendo un rapido e proficuo scambio tra medici e ricercatori. L’interazione intorno al paziente risulta così molto forte. 

Covid-19, le tre strade per il vaccino

Sul tema del vaccino contro il Sars-CoV-2, questa è la mia intervista a Rino Rappuoli, direttore scientifico di Gsk Vaccini, pubblicata sabato 10 maggio su Avvenire

Siena, il Palazzo comunale con la Torre del Mangia

«La cooperazione per produrre un vaccino contro la pandemia è fondamentale. E credo che sia importante anche la raccolta fondi promossa dalla Ue sia per l’acquisto delle dosi, sia per lo sviluppo industriale connesso. Ci auguriamo di avviare la produzione su larga scala nella seconda metà del 2021». Rino Rappuoli, direttore scientifico di Gsk Vaccini e docente di Ricerca vaccini all’Imperial College di Londra, da oltre trent’anni è l’anima del polo di ricerca di Siena che – con diversi passaggi di proprietà – ha mantenuto nei vaccini un ruolo leader a livello mondiale. A lui si devono sia il primo vaccino acellulare contro la pertosse negli anni Novanta, sia più di recente – con l’invenzione della reverse vaccinology – il primo vaccino contro il meningococco B. A Siena ha dato vita al Gsk Vaccines Institute for Global Health per lo studio di vaccini contro malattie dei Paesi poveri: già sviluppati quelli per il tifo e per la Shigella, batterio che causa una grave dissenteria.

Cosa serve per un vaccino contro il Covid-19?

Fino a 10 anni fa, bisognava isolare il virus, farlo crescere, attenuarlo, ucciderlo e iniettarlo. Era un processo lunghissimo. Grazie alla reverse vaccinology, tecnica innovativa basata sul sequenziamento del genoma, può bastare una settimana per il disegno del vaccino in laboratorio. Sars-CoV-2, virus a Rna, ha sulla superficie un antigene che è un buon target: la proteina spike, responsabile della tipica corona.

Trovato l’antigene, che strade ci sono?

Ci sono circa 170 sperimentazioni al mondo, ma produrre il gene rappresenta solo il 10% del lavoro. Si provano tre modalità: un gene sintetico per ottenere un vaccino a Rna; oppure mettere il gene in un vettore virale; la terza soluzione è mettere il gene in una cellula di mammifero, esprimerlo e realizzare il vaccino basato sulla proteina.

Quali le differenze fra le tre soluzioni?

La prima è una tecnologia nuova (usata da Moderna negli Stati Uniti), veloce, che ha permesso di arrivare alla fase clinica in tempi molto rapidi. Sono fiducioso che funzionerà, ma finora non esistono vaccini sviluppati con questa tecnologia, né è stata ancora verificata la possibilità di produzione in grandi quantità. Poi ci sono i vaccini a vettori virali: nel virus viene inserito un gene che fa sintetizzare la proteina da cui ci si vuole difendere. La proteina verrà “esposta” sulla superficie della cellula, il sistema immunitario imparerà a riconoscerla e si preparerà a costruire anticorpi. Il più noto è quello di Oxford (Regno Unito); in Italia c’è quello di Reitera, a Pomezia (Roma), presto in prove cliniche. Sono vaccini un po’ più maturi di quelli a Rna (a dicembre è stato registrato quello contro Ebola), però è difficile dire se con questa tecnologia produrranno centinaia di milioni di dosi. Il terzo tipo sono vaccini fatti di proteine, di cui abbiamo la maggiore esperienza e hanno immunizzato centinaia di milioni di persone: proteine ricombinanti iniettate assieme a un adiuvante (che serve a potenziare l’effetto del vaccino). Di questi vaccini possiamo produrre centinaia di milioni di dosi.

Che vaccino state studiando a Siena?

Di fronte alla pandemia, in Gsk abbiamo valutato che fosse meglio unire le forze. Siamo una delle due aziende al mondo con un adiuvante già registrato per i vaccini pandemici (ci sono voluti 15 anni per realizzarlo), e la scelta è stata di metterlo a disposizione per chi avesse un candidato vaccino affidabile e promettente. Abbiamo fatto alleanze con tre aziende cinesi, una australiana, altre in Europa e negli Stati Uniti, così da aumentare le possibilità di avere un vaccino. L’ultima è quella con Sanofi: due aziende che di solito competono si sono messe insieme per trovare una soluzione. Sanofi può produrre centinaia di milioni di dosi della proteina, Gsk dell’adiuvante.

Che tempi prevede per la messa sul mercato del vaccino?

C’è la disponibilità delle agenzie regolatorie di accelerare al massimo le procedure, ma il vaccino deve essere sicuro. Con Sanofi contiamo di registrarlo a metà del 2021 e produrlo su grande scala subito dopo.

Quanto è utile la raccolta fondi Ue?

Molto, perché finora sembra prevalere il protezionismo. Gli Stati Uniti premono per finanziare il vaccino e averlo per primi, inclusa la produzione. Altri Paesi sono sulla stessa linea. Sarebbe importante se l’Europa riuscisse a raccogliere i fondi necessari per acquistare il vaccino e aiutarne lo sviluppo. Oltre all’aspetto sanitario, avere impianti per produrre il vaccino potrebbe dare occupazione ed è un volano di crescita.

 

Covid-19, in Italia poca prevenzione

Una disamina delle difficoltà riscontrate in Italia nell’affrontare l’impatto della pandemia di coronavirus. Il mancato aggiornamento di un Piano pandemico efficace e la generale sottovalutazione del pericolo incombente tra le maggiori criticità. Al mio articolo, pubblicato su Avvenire domenica 19 aprile, aggiungo un’intervista comparsa due settimane prima.

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Quali lezioni trarre dall’emergenza Covid 19 per la tutela della salute pubblica? Come hanno risposto le Regioni alle necessità di gestione del sistema sanitario? Quali priorità in un Paese come l’Italia, alle prese con difficoltà di bilancio?Innanzitutto i dati non sono sempre chiari. «Nessuno sa se il paziente uno di Codogno fosse in realtà il paziente dieci, cento o mille – osserva Giovanni Corrao, docente di Statistica medica all’Università di Milano Bicocca –. Nella maggior parte delle ma-lattie infettive vediamo solo la parte emersa dell’iceberg, cioè le persone che si riversano sul servizio sanitario per una cura perché hanno sintomi gravi». Ma nel caso del Sars-CoV-2 c’è stata una complicazione: «Abbiamo scoperto che il virus è trasmissibile prima della comparsa dei sintomi, e questo era del tutto imprevedibile – aggiunge Giovanni Capelli, docente di Igiene generale applicata all’Università di Cassino e del Lazio Meridionale –. Anche l’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) si è mossa in ritardo, forse erano convinti che fosse qualcosa di simile alla Sars, ma un indice di diffusione così alto non si vedeva forse dalla Spagnola del 1918». Di fronte a un contagio che avanza, serve un Piano pandemico, che era stato avviato in Italia dopo la Sars del 2003-04 e rivisto in occasione della pandemia di H1N1 del 2009: «Il nostro però (aggiornato nel 2013 e nel 2016) è troppo generico – puntualizza Americo Cicchetti, direttore dell’Alta scuola di economia e management dei sistemi sanitari dell’Università Cattolica (Altems) –. Un Piano pandemico dovrebbe essere elaborato con livelli di dettaglio tali che possano rappresentare linee di indirizzo immediatamente operative per le regioni, dovrebbe chiarire in maniera molto puntuale quali sono le strutture organizzative da mettere in campo e che cosa deve essere rafforzato rispetto alla normale dotazione, altrimenti è poco utile». 

Il Paese ha una generale disattenzione alla prevenzione: «Innanzi tutto eravamo disabituati alle malattie infettive. Poi è più facile che si ringrazi il chirurgo che toglie il tumore – osserva Capelli – che il medico che fa vaccinazioni. Del resto abbiamo uno dei tassi più bassi in Europa di personale sanitario vaccinato contro l’influenza». «Inoltre nel nostro Paese, e specie in Lombardia, sono stati trascurati da decenni i laboratori di sanità pubblica, che tutelano alla salute della popolazione – aggiunge Corrao – in favore di una medicina di precisione, che guarda all’individuo ed è costosissima». 

Quando il contagio si è diffuso, ciascuna regione ha reagito come ha saputo, spiega Cicchetti: «In Altems abbiamo predisposto report settimanali per analizzare come hanno risposto i modelli organizzativi regionali (con focus su Lombardia, Veneto, Emilia-Romagna, Piemonte, Lazio e Marche) e come si stanno adattando, cercando di fornire la soluzione migliore alle medesime indicazioni, fornite dal ministero della Salute e dall’Istituto superiore di sanità. Ogni regione si è basata su ciò che aveva: la Lombardia un modello molto ospedalocentrico, di alta specializzazione; il Veneto con le Unità complesse di cure primarie (Uccp) puntano sull’assistenza domiciliare e la ricerca proattiva; l’Emilia-Romagna un po’ a metà tra ospedale e territorio, utilizzando le Case della salute». Le risposte, e la loro efficacia, cambiano anche in relazione all’incidenza dei contagi, spiega Cicchetti: «In Lombardia si è arrivati a 0,61% dei casi sulla popolazione regionale, nel Lazio siamo allo 0,09%. È incomparabile il modo in cui è stato sotto pressione il sistema lombardo rispetto a quello laziale: la Lombardia ha risposto secondo quello che sapeva fare in una situazione che comunque era molto più grave a quella di tutte le altre regioni». «Stime dell’Istituto superiore di sanità su cartelle a campione – precisa Capelli – ipotizzano che è venuto a contatto con il virus il 10% della popolazione. Ma il sovraccarico ospedaliero ha funzionato da moltiplicatore. Il confinamento a Codogno si è dimostrato uno strumento efficace, ma si riusciva a chiudere subito la Lombardia?». Un altro strumento sono le Unità speciali di continuità assistenziale (Usca) previste dal decreto del 9 marzo nella misura di una ogni 50mila abitanti: «Sono gruppi di medici, presi da servizi meno impegnati, che vanno a domicilio – chiarisce Cicchetti –, per governare le cure intermedie, la transizione tra ospedale e casa e fare in modo che persone con sintomi o convalescenti possano essere gestite a domicilio. Restano monitorate, anche con tamponi, senza andare in ospedale». In Lombardia ne sono state attivate 44, ma ne serviranno 200. 

Le misure di sanità pubblica, negli ultimi 20 anni, si sono spesso scontrate con il nodo risorse: «Spinti dalle necessità di maggiore efficienza dettate dal ministero dell’Economia – spiega Cicchetti – abbiamo cercato di far girare il motore del Servizio sanitario a un numero di giri altissimo senza aumentare la cilindrata, anzi riducendola un po’. Però se si spinge al limite, c’è il rischio che in un’emergenza (una salita, un sorpasso) il motore non ce la faccia più. Invece bisogna lasciare un piccolo margine: per paura di riempirli male o non riempirli, abbiamo ridotto i posti letto fino ad averne 3,7 per milione di abitanti e 5mila posti in terapia intensiva; la Germania, che ha 20 milioni di abitanti più di noi, ha il doppio dei posti letto e 28mila in terapia intensiva. I posti letto possono essere gestiti in modo appropriato anziché cancellarli, e tornano utili proprio nelle emergenze (epidemie, terremoti, alluvioni)». «Spero che questa pandemia – aggiunge Corrao – dimostri che di una sanità pubblica, universalistica, non si può fare a meno». «Ora non serve – conclude Capelli – la caccia all’untore, ma capire che gli errori costano e non vanno ripetuti. Avere fretta di riaprire attività inutili significa rischiare un’altra ondata». 

Di seguito l’intervista ad Americo Cicchetti, direttore di Altems, pubblicata su Avvenire il 2 aprile, con il titolo: «Ora un nuovo volto al Ssn»

«Al netto della grande dedizione e professionalità che il personale sanitario ha mostrato e continua a mostrare nella cura dei malati di Covid-19, da questa pandemia dobbiamo trarre molte lezioni. E per uscirne dobbiamo già oggi prevedere una serie di interventi che invertano una rotta che ci ha portato ad affrontare l’emergenza senza la necessaria preparazione». Americo Cicchetti, direttore dell’Alta scuola di economia e management dei sistemi sanitari (Altems) dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, teme che i rischi per la salute non saranno finiti dopo l’emergenza, e pensa che si debba cominciare a predisporre già ora un piano per la ripresa. 

Che lezioni si possono trarre dall’epidemia di Covid-19? 

La crisi si è innestata in un momento di debolezza del Ssn già provato da anni di decrescita della spesa e lo tsunami è arrivato anche nelle Regioni in cui il sistema era migliore perché aveva già raggiunto livelli di efficienza che lo avevano portato al limite. La conseguenza è che la risposta è stata scoordinata e la reazione lenta anche perché non avevamo un piano pronto e credibile. In Italia il piano per la pandemia influenzale, da utilizzare in casi come questo, è del 2007 ed è stato solo aggiornato marginalmente nel 2016. Il Gruppo tecnico consultivo nazionale sulle vaccinazioni (di cui faccio parte), con la responsabilità della strategia per le malattie infettive, si è riunito una volta sola dopo che è stato ricostituito nel 2018 e non ha mai trattato questo tema. 

Hanno pesato il blocco del turn over e i piani di rientro? 

La spesa sanitaria è cresciuta tra il 2000 e il 2005 di circa il 6% l’anno, e di circa il 3% fino al 2011, perché erano partiti i piani di rientro del debito nelle Regioni. Dal 2011 è cresciuta – in media – meno dell’1% l’anno. Negli ultimi 5 anni è cresciuta di circa un miliardo l’anno, cioè meno dell’inflazione: quindi è come se si fosse ridotta. Questo ha pesato soprattutto nelle regioni sottoposte ai piani di rientro, quasi tutto il Centro-Sud, ma ha avuto effetti anche al Nord. In questi stessi anni, la spesa sanitaria è cresciuta intorno al 4% l’anno in Paesi quali Francia, Germania e Regno Unito. Dal 2021 entreranno in vigore nuovi indicatori per i Livelli essenziali di assistenza (Lea), perché sono cambiati i bisogni: il numero di over 65 da seguire in assistenza domiciliare, i posti letto in lungodegenza per anziani disabili, o il tasso di copertura degli screening per i tumori. Questi nuovi Lea, oggi, non li rispetterebbero 9 Regioni su 20. 

Quali problemi per la sanità dopo la crisi del Covid-19? 

Una grande quantità di interventi e ricoveri programmati e ora rinviati. Ho esaminato i dati del ministero della Salute sulle schede di dimissione: i ricoveri in ospedali per acuti nel 2018 sono stati 7,9 milioni, da marzo a giugno ne perderemo un milione, con 520mila interventi chirurgici. Da luglio si dovranno recuperare: si allungheranno le liste d’attesa e ci sarà pressione sul Sistema sanitario. Ricordiamo che non tutti i malati oncologici continuano i trattamenti, perché i pazienti più fragili è bene che non vadano in ospedale. L’Associazione italiana di oncologia medica segnala che vengono sospese le immunoterapie oncologiche ai malati di Covid-19, perché si teme che possano mettere a rischio il sistema immunitario di tali pazienti. 

Come evitare danni ulteriori alla salute della popolazione? 

Alcuni provvedimenti sono già stati emanati e sono opportuni. Riguardano il personale del Ssn che potrà essere rinforzato, si spera non solo per l’emergenza ma in modo strutturale. Anche le Unità speciali di continuità assistenziale (Usca) previste dal Decreto legge 14/2020 sono strutture purtroppo non attive ancora in tutte le Regioni, ma sono un presidio che potrebbe essere utile anche per il futuro. È necessario mettere in conto un’accelerazione dei ritmi di funzionamento delle sale operatorie con sedute non più di 8 ore ma di 14, aumentare le équipe, compresi gli infermieri. Stesso ragionamento per le radiologie o i laboratori di analisi. Per un certo periodo alcune strutture e tecnologie (l’alta diagnostica) dovranno funzionare h24 per recuperare il tempo perduto. Tutto ciò è possibile con le adeguate risorse, ma anche con adeguata programmazione e preparazione. È il momento di programmare il futuro.