Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration
Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».

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Leucemie, al Bambino Gesù novità di successo per il trapianto di cellule staminali

Sugli importanti risultati ottenuti dall’équipe di Franco Locatelli, il mio articolo pubblicato oggi su Avvenire

Ospedale Bambino Gesù
Ospedale Bambino Gesù

Sono sempre più alte le speranze di cura dei bambini leucemici, grazie ai progressi della ricerca di base e della ricerca clinica nel trapianto delle cellule staminali da midollo osseo. L’ultimo successo viene dallo studio dell’équipe del dipartimento di Oncoematologia pediatrica dell’ospedale Bambino Gesù di Roma, diretto da Franco Locatelli: le tecniche innovative di manipolazione cellulare messe a punto negli ultimi anni – con la collaborazione di Lorenzo Moretta, responsabile dell’area di ricerca in immunologia dello stesso ospedale – hanno reso sempre più sicuri ed efficaci tali trapianti, anche in assenza di donatori perfettamente compatibili con i malati. I dati su 80 bambini leucemici – in corso di stampa sulla rivista Blood, ma già disponibili nella versione online – hanno mostrato tassi di cura definitiva superiori al 70 per cento. «E al congresso europeo di ematologia a Madrid nello scorso giugno – rivela Locatelli – abbiamo potuto portare risultati su 47 pazienti, trattati con un’ulteriore evoluzione dell’approccio, superiori all’80 per cento in termini di sopravvivenza».

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (principalmente da midollo osseo) è la terapia che negli ultimi trent’anni ha cambiato le prospettive di cura delle leucemie e di alcune immunodeficienze. La principale difficoltà è la compatibilità immunologica tra donatore e ricevente (basata sul sistema Hla), per garantire che l’azione antitumorale delle cellule sane non sia inficiata dalla grave complicanza della malattia del trapianto contro l’ospite (Gvhd, la sigla inglese di Graft versus host disease), che mette a rischio il paziente. Se manca un donatore compatibile con il malato, si ricorre al trapianto da un genitore, che condivide la metà del patrimonio genetico con il figlio, ma la procedura non è esente da rischi.

Per questo, da almeno un decennio, sono iniziati studi per migliorare le tecniche: «Abbiamo cercato – spiega Locatelli – di essere più selettivi nella manipolazione delle cellule e prevenire l’aggressione che sarebbe inevitabile quando il donatore non è compatibile, ma al tempo stesso lasciare in quel che trapiantiamo una serie di cellule utili per proteggere il paziente». Quindi «abbiamo tolto selettivamente quel tipo di linfociti (T alfa/beta) che ci proteggono da infezioni virali o fungine ma che sono anche capaci di aggredire cellule umane nell’ambito dei trapianti se non c’è compatibilità tra donatore e ricevente. Però abbiamo lasciato una serie di cellule accessorie (cellule NK, natural killer, e linfociti T gamma/delta) che si sono dimostrate straordinariamente utili per proteggere dal rischio sia di infezioni sia di ricadute leucemiche».

Questo approccio ora offre importanti risultati: «Innanzi tutto possiamo dire – osserva Locatelli – che si possono trapiantare tutti i piccoli pazienti, escluso ovviamente la piccola quota di bimbi che siano privi di entrambi i genitori o di quelli che sono stati adottati».

In secondo luogo «pur prevenendo il rischio di Gvhd, i bambini non hanno un rischio aumentato di ricaduta nella malattia tumorale. Inoltre, paragonando gli esiti di questi 80 bambini con quelli di bambini trapiantati o da un fratello perfettamente compatibile o da un donatore non consanguineo, abbiamo osservato che la probabilità di guarigione è addirittura leggermente migliore (71 contro 70 per cento). Con vantaggi anche sulla qualità di vita di questi bambini».

«Partendo da questi studi – aggiunge Locatelli – abbiamo fatto un passo in avanti: i linfociti T alfa/beta che togliamo, li reinfondiamo poi in numero controllato dopo l’inserimento di un “gene suicida” che, in caso si manifesti il Gvhd, ci permette di eliminare le cellule del donatore. L’azione antitumorale è quindi triplice: subito cellule NK e linfociti T gamma/delta, poi linfociti T alfa/beta geneticamente modificati». «Questi studi – conclude Locatelli – hanno beneficiato del supporto dei fondi dell’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc), che abbiamo ottenuto per la qualità dei nostri progetti di ricerca».

«Eutanasia di un minore, un precedente inquietante Mai il medico smetta di aiutare paziente e famiglia»

Sul primo caso di eutanasia di un minore in Belgio, la mia intervista all’oncoematologo e pediatra Franco Locatelli, pubblicata oggi su Avvenire

locatelli«Una notizia che ha un impatto emotivo straordinariamente forte. Mi pare un precedente inquietante, pur con tutta la cautela e il rispetto con cui dobbiamo accostarci a una famiglia così provata per aver dovuto affrontare il momento supremo della morte di un figlio ». Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Oncoematologia pediatrica e Medicina trasfusionale dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma, ha dovuto più volte confrontarsi con la sofferenza e la morte di minori: «La scienza oggi ha mille strumenti da offrire al paziente, sia nel controllo del dolore, sia nel supporto nutrizionale e respiratorio».
Come si gestisce il fine vita di un minore?
È importante che il medico, ancor più un pediatra e un oncologo, sappia mettersi in gioco, dialogare, non dare mai la percezione a genitori e malati di essere abbandonati e non aiutati. Nelle fasi finali ai genitori dico sempre che se l’obiettivo prioritario è la guarigione, non meno importante è l’accompagnamento nella terminalità. Compito del medico è anche contenere le ansie, offrire una rete che aiuta a sopportare un passaggio difficilmente tollerabile come la morte di un figlio.
Come si può riuscire in questo compito?
Occorre instaurare un rapporto fiduciario basato sulla più assoluta onestà e trasparenza e sulla capacità di adottare modelli che meglio si sposano con il profilo etico e culturale della famiglia. Ovvio che bisogna evitare l’accanimento, ma siamo ben lontani dall’eutanasia.
Con il minore come ci si rapporta?
Vale ancora di più il principio di deontologia medica che occorre evitare il più possibile di causare sofferenze fisiche o psichiche e quindi i drammi morali. Con gli adolescenti è bene evitare di dare la percezione della terminalità, perché ha un impatto psicologico devastante senza dare alcun vantaggio terapeutico. Senza essere stupidamente illusori per non perdere credibilità, evitando però di causare sofferenza psichica gratuita: la presa in carico deve essere olistica. Accanto al medico è decisivo il contributo di infermieri e psicologi.
E con un bambino?
Occorre cercare di mantenere serenità con una proiezione sul futuro. A un bimbo di 6-7 anni che sta male puoi dare supporto facendo progetti per momenti ricreativamente gratificanti, non bisogna dargli l’impressione che non ci sarà un domani.
Non si rischia l’accusa di non dire la verità?
Non bisogna dire bugie ma neanche ogni verità, se non cambia l’evoluzione di quel che resta da vivere. Per gli adulti è diverso, per i giovani si rischia solo di causare angoscia. E il medico verrebbe meno al principio deontologico di non causare sofferenza, anche psichica.

Rifiuto delle cure, due donne morte in pochi giorni Gli esperti: decisivo il rapporto medico-paziente

Sulle due donne morte dopo aver rifiutato le cure chemioterapiche, il mio articolo con il parere degli oncologi Franco Locatelli e Alberto Scanni e del bioeticista Antonio G. Spagnolo, pubblicato ieri su Avvenire

farmaciLibertà di cura, alleanza terapeutica tra medico e paziente, ma anche valore della scienza e informazione corretta. Sono tanti i temi di riflessione che si intrecciano quando si assiste al rifiuto – da parte del malato o dei suoi familiari – di utilizzare gli strumenti terapeutici più efficaci che la scienza medica ha messo a punto, soprattutto quando è a rischio la vita. Il punto su cui medici e bioeticisti concordano è che per ottenere il consenso alle cure è decisivo instaurare un rapporto collaborativo ed empatico con il paziente.
«Oggi prevale il dolore perché è stata persa la vita di una giovane: è una sconfitta per la medicina, per la società e per la famiglia – osserva Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Oncoematologia pediatrica dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma commentando il caso della giovane padovana –. E il dolore è maggiore perché la ragazza non ha avuto la possibilità di ricevere le terapie disponibili, che nel 75-80 per cento dei casi permettono la guarigione ». «Occorre fare chiarezza, con un’informazione seria – sottolinea Alberto Scanni, già primario oncologo all’ospedale Fatebenefratelli di Milano e poi direttore generale all’Istituto dei Tumori di Milano –. Nella professione medica occorre sempre rispettare la volontà del paziente, ma quando è in gioco la vita è tanto più importante che si crei un rapporto empatico, frutto di un dialogo serio e approfondito. Oggi le leucemie sono in genere aggredibili, ma bisogna seguire le terapie che in scienza e coscienza offrono le migliori possibilità di guarigione. Alcune cosiddette “cure” prive di basi scientifiche non possono essere messe sullo stesso piano delle terapie più avanzate e validate nella pratica clinica».
«Un approccio olistico alla medicina – puntualizza Antonio G. Spagnolo, direttore dell’Istituto di Bioetica e Medical Humanities dell’Università Cattolica di Roma – deve includere proposte integrative e non sostitutive delle terapie validate scientificamente. Questa è la posizione della Federazione nazionale degli ordini dei medici. Certamente nella relazione tra medico e paziente occorre tenere conto anche della dimensione psicologica: prima di ricorrere all’autorità giudiziaria è bene cercare di creare un rapporto empatico, di persuasione, e capire le motivazioni del rifiuto a curarsi per superarle. Ho presente un caso “da manuale” in cui un paziente con meningite batterica rifiutava gli antibiotici: era perché suo fratello aveva rischiato di morire per una reazione allergica alla penicillina. Rassicurato su tutti gli accorgimenti che avrebbero adottato i medici ha portato il paziente ad accettare il trattamento, senza ricorrere a giudici».
«Su un piano generale – osserva ancora Locatelli – manca una cultura scientifica di base nella popolazione, e la diffidenza per la medicina (che pure non è perfetta) rischia talvolta di essere eccessiva. Inoltre è umano cercare le soluzioni più comode: se mi prospettano una guarigione con strumenti meno “pesanti”, la tentazione di affidarvisi è tanta. Infine non va dimenticato che l’età dell’adolescenza è critica per molti aspetti: sono spesso presenti tentativi di affermare la propria personalità e possono innescarsi meccanismi di ribellione. È ancora più cruciale per i medici la necessità di spiegarsi bene e far ragionare il paziente, prospettando come per il 70-80 per cento dei casi le terapie antileucemiche siano risolutive. È assolutamente importante mantenere vivo il dialogo, anche con la famiglia, un compito cui il pediatra è particolarmente sensibile».
«Il dialogo è ovviamente più facile con il medico di famiglia – ammette Scanni – che conosce il paziente da tempo, in ospedale talvolta non c’è il tempo di creare un rapporto empatico. Il medico di base però può essere intermediario anche con lo specialista: le terapie devono essere quelle che in scienza e coscienza garantiscono il miglior risultato possibile».
Il dialogo e un’informazione completa sono alla base di una scelta consapevole: «La libertà di cura – conclude Spagnolo – è tale se viene dopo un’adeguata informazione e comprensione. Va anche ricordato che c’è un dovere di curarsi, di mantenere in salute il proprio corpo. Ed è un dovere che non riguarda solo un livello di sanità pubblica come per le malattie infettive e le vaccinazioni. È anche un dovere nei confronti di se stessi: non va dimenticato infatti che la libertà non è un contenitore vuoto, ma è riempito dalla responsabilità personale. Il vecchio paternalismo medico deve essere certamente superato, ma i buoni consigli vanno tenuti in considerazione. Specie se suffragati da solide ragioni scientifiche e basati sulla fiducia nei confronti del medico. Beneficence-in-trust, la beneficialità nella fiducia, è il messaggio che ci ha lasciato Edmund Pellegrino (bioeticista cattolico scomparso nel 2013, ndr) e che medici e pazienti dovrebbero sempre tenere presente».