Demenze e tumori, tutto in una proteina

Le scoperte dei ricercatori dell’Istituto neurologico “Besta” di Milano sull’attività della proteina tau quale fattore di rischio per i tumori. La mia intervista al direttore scientifico Fabrizio Tagliavini pubblicata oggi su Avvenire, nelle pagine della sezione è vita

Fabrizio Tagliavini

Un nuovo fattore di ri­schio per lo sviluppo di tumori è stato in­dividuato da un’é­quipe di ricercatori della Fondazione Irccs Isti­tuto neurologico “Carlo Be­sta” di Milano, guidati dal di­rettore scientifico Fabrizio Tagliavini. Si tratta della pro­teina tau, già nota per essere coinvolta in processi neurodegenerativi, che se geneticamente mutata risulta avere un ruolo nella predisposizione all’insorgenza del can­cro. Lo studio dei ricercatori del Besta è stato pubblicato dalla rivista scientifica Cancer Re­search ed è frutto di una collaborazione con l’I­stituto nazionale dei tumori di Milano e lo U­niversity College di Londra. «Non ci sono rica­dute pratiche immediate da questa scoperta – spiega Fabrizio Tagliavini – ma certamente si aprono ampi spazi per la ricerca sul legame tra neurodegenerazione e cancro».

Che cos’è la proteina tau?

È una proteina associata ai microtubuli, che nelle cellule nervose (e altre) hanno la funzio­ne di definirne e stabilizzarne la struttura, un po’ come lo scheletro di una casa. I microtubuli sono come colonne verticali tenute insieme da strut­ture orizzontali formate dalla tau. La proteina stabilizza lo scheletro della cellula (citoscheletro), che è negli assoni (i prolungamenti dei neuroni) per il trasporto di mole­cole necessarie per il funziona­mento e la comunicazione tra le cellule nervose.

Quali patologie dipendono dal­la proteina tau?

In alcune malattie degenerative del cervello i neuroni subiscono – per motivi sconosciuti – una destrut­turazione del citoscheletro, e ac­cumulano al loro interno (e nei prolungamenti assonali) filamen­ti anomali di tau, elemento chia­ve per la degenerazione delle cel­lule nervose e per l’espressione dei deficit cognitivi. La più comune è la malattia di Alzheimer, ma esi­stono altre forme di demenza le­gate alla tau: in primo luogo la demenza frontotemporale, caratte­rizzata da un processo patologico che colpisce i lobi frontali e i lobi temporali del cervello. Mentre nel­l’Alzheimer l’alterazione della tau è secondaria alla deposizione di un’altra sostanza anomala, la be­ta amiloide, nella demenza fron­totemporale la causa è diretta­mente l’alterazione della tau.

Come siete passati dalla proteina tau nelle malattie neurodegenerative al cancro?

Questo approccio di ricerca nasce nel nostro la­boratorio al “Besta” molti anni fa, studiando una famiglia che aveva molti componenti af­fetti da demenza frontotemporale. Non cono­scendo la causa genetica, in primo luogo ab­biamo pensato di fare uno studio citogenetico per vedere se avevano aberrazioni cromoso­miche. Diversi cromosomi risultavano fragili o anomali, ma non si riusciva a individuare un’u­nica causa. Anni dopo si è scoperto che la de­menza frontotemporale poteva essere causata da mutazioni della tau, e in questa famiglia ne abbiamo individuata una. Estendendo lo stu­dio genetico ad altre famiglie con demenze frontotemporali, in 15 di esse è emer­sa la presenza di diverse mutazioni della tau. Una mia collaboratrice, Gia­comina Rossi (prima autrice dello stu­dio ora pubblicato), si è concentrata sul possibile ruolo della proteina tau non sul citoscheletro quanto sulla cor­retta formazione di cromosomi e sul Dna nel nucleo della cellula.

Che cosa avete scoperto?

Che la tau ha un ruolo importante per il fuso mitotico (struttura di microtu­buli necessaria alla corretta separazio­ne dei cromosomi che precede la divisione cel­lulare) e che un’alterazione della tau era re­sponsabile di aberrazioni dei cromosomi. Poi­ché le aberrazioni cromosomiche sono alla ba­se dello sviluppo del cancro, ci siamo doman­dati se in queste famiglie ci fosse una ricorren­za più alta di tumori. L’attuale studio ha preso in esame le 15 famiglie con la mutazione del­la tau, paragonate a 45 famiglie di controllo, cioè senza mutazione né demenza, con carat­teristiche sovrapponibili (struttura della fami­glia, provenienza geografica, eccetera), ed è e­merso che le famiglie con la proteina tau mu­tata presentavano un’incidenza di tumori (di ogni tipo, non di un particolare organo) quat­tro volte più alta delle altre. La parte statistica del lavoro è stata condotta con i ri­cercatori dell’Istituto nazionale dei tu­mori di Milano, con cui abbiamo un’interazione abbastanza stretta. Un nostro collega esperto in studi bioinformatici alla University Colle­ge London ha analizzato le pubbli­cazioni sulle proteine che interagiscono con la tau, trovando che mol­tissime di queste hanno a che fare con il Dna e la cromatina, confermando che la tau ha un ruolo molto impor­tante per la stabilizzazione dei cro­mosomi.

Si conferma il nesso tra neurode­generazione e tumori in quanto malattia dell’invecchiamento cel­lulare?

Per ora possiamo dire che se una per­sona ha una mutazione della tau il suo rischio di sviluppare un tumore è molto più alto rispetto a una per­sona che non ce l’ha. Adesso inizia­mo a studiare attraverso quali mec­canismi la tau mutata può generare tumori. Si cercherà di determinare se la tau mutata nel nucleo possa avere un ruolo nella neurodegenerazione, ma non ci sono ancora dati. Le mu­tazioni potrebbero anche essere non nelle cellule germinali ma in quelle somatiche, cioè la tau potrebbe subi­re mutazioni nel corso della vita in un certo organo e che questo possa dare il via allo sviluppo di un tumore. 

Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».