Editing genetico, tecnica potente che richiede responsabilità

Al convegno nazionale di Scienza & Vita è stato affrontato il tema delle più avanzate tecniche di editing genetico. Questo il mio articolo pubblicato sabato 25 maggio su Avvenire, seguito dalle testimonianze di studenti di una scuola superiore del Torinese che ha seguito il dibattito

Modificare le caratteristiche genetiche di un individuo è la prospettiva che ci presentano le tecniche di editing genetico. Un tema affascinante per la speranza di correggere malattie, inquietante per la possibilità della nascita di individui “diversi”, modificati geneticamente (come accaduto in Cina). All’editing genetico è stato dedicato il convegno nazionale di Scienza & Vita (S&V): il sottotitolo «Saremo davvero tutti perfetti?» sintetizza le domande che sconcertano.

Nel suo saluto, il vescovo Stefano Russo, segretario generale della Cei, si è augurato che «Scienza & Vita diventi sempre più un ambito in cui si approfondiscono queste tematiche, perché se il nostro è uno sguardo di fede – come ha osservato papa Francesco – è uno sguardo che ci fa prossimi all’uomo, e tutto quello che riguarda la vita dell’uomo ci interessa». Mauro Ferrari, bioingegnere e medico, vice presidente della St. Thomas University di Houston (Stati Uniti), ha svolto un’ampia panoramica sui progressi della terapia genica, a partire dagli anni ’70 del Novecento. Infatti, prima di Crispr/Cas9 – la tecnica più avanzata, di cui si contendono il brevetto Feng Zhang (del Mit di Cambridge) e Jennifer Doudna (di Berkeley) – per intervenire sul genoma, tagliarlo e correggerlo sono state sviluppate piattaforme basate su enzimi: meganucleasi, Zfn o Talen. Ma è stato con le sequenze di Dna utilizzate con Crispr/Cas che è stato possibile intervenire con maggiore precisione. Ferrari ha segnalato come gli esperimenti finora condotti su embrioni hanno mostrato una bassa efficienza, rendendone quindi rischioso l’uso anche dal punto di vista scientifico. Sabrina Giglio, genetista dell’ospedale Meyer di Firenze, ha illustrato la difficile consulenza a un paziente con cardiomiopatia ipertrofica, e antenati morti presto per causa cardiaca, che vorrebbe preservare i figli dalla stessa sorte. Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Tiget per la terapia genica di Milano, ha raccontato i passi da gigante compiuti dalla terapia genica, diventata farmaco “personalizzato” (cellule prelevate dal paziente, ingegnerizzate e reinfuse al malato) in una immunodefi- cienza letale: Ada-Scid. Ma la ricerca procede nella ricerca della cura per alcuni tumori (soprattutto del sangue), e altre malattie genetiche: la sindrome di Wiskott-Aldrich o la leucodistrofia metacromatica. Naldini ha poi ribadito la necessità della moratoria verso l’utilizzo dell’editing genetico sugli embrioni, per motivi sia scientifici sia etici: «È una presa di responsabilità della comunità scientifica».

Il direttore scientifico dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù, Bruno Dallapiccola, ha sottolineato l’impegno per trovare diagnosi, ancor prima di una cura, per pazienti affetti da moltissime malattie genetiche ancora ignote: al Bambino Gesù è stato avviato un progetto su 1.272 pazienti “rari” che ha portato a dare un nome alla loro patologia nel 60% dei casi. «Molto resta da fare ma la genetica deve ricordare che ha responsabilità anche verso le generazioni future».

Di fronte «alla corsa tumultuosa sul sentiero del fattibile – ha osservato Luca Grion, docente di Filosofia morale all’Università di Udine – la nostra comprensione etica fatica a stare dietro». «La scienza è affascinante e utile – ha aggiunto Vittoradolfo Tambone, docente di Medicina legale all’Università Campus Biomedico di Roma – ma si deve trovare un’etica che sia coerente con la scienza. Qualcosa che nichilismo, esistenzialismo o relativismo non riescono a fare: solo il realismo cognitivista, che ritiene che esista una verità conoscibile è utile allo scopo».

La sintesi del presidente Alberto Gambino: «Scienza & Vita da sempre segue temi che hanno a che fare con il rapporto tra innovazione e senso antropologico della vita. Se in passato erano “semplici” adesso sono estremamente complessi, da addetti ai lavori. Il ruolo di S&V ne esce potenziato, con il compito di coinvolgere la cittadinanza con un’informazione corretta e offrendo criteri etici». Sull’editing genetico la posizione di S&V è chiara: «Se si usano embrioni – chiarisce Gambino – il nostro è un “no” assoluto, sono esseri umani. Su persona adulta per curare una patologia siamo molto favorevoli. Ma se si fa per potenziare l’essere umano vediamo i pericoli di favorire una parte dell’umanità discriminandone un’altra».

Gli studenti: interessante trovare un’etica che si conformi alla scienza

Al convegno hanno preso parte studenti di quarta e quinta del liceo delle scienze applicate, scienze umane e istituto tecnico “J.C. Maxwell” di Nichelino, in provincia di Torino, grazie al presidente di Scienza& Vita di Moncalieri, Pietro Bucolia. Erano accompagnati dai docenti Roberta Opezzo, Corrado Cantarello, Simona Tesi: «Abbiamo pensato – spiegano i prof, che insegnano materie scientifiche – che il convegno fosse utile anche in vista dell’esame di Stato che richiede competenze di cittadinanza». «Bello lo scenario sulla scienza – osserva Letizia – per me che vorrei dedicarmi alla ricerca farmaceutica di base, magari negli Stati Uniti ». «I relatori – riferisce Driss – sono stati capaci di spiegarci argomenti difficili in modo semplice. Interessante trovare un’etica che si conformi alla scienza». Sheila è rimasta colpita «dal dilemma etico posto dal paziente che teme di trasmettere ai figli il suo gene che causa malattia». Conclude Nour: «I contributi hanno offerto spunti di riflessione partendo da prospettive diverse. È stato un arricchimento culturale».

Naldini: bimbi “modificati”, l’ora di fermarsi

Diciotto scienziati su Nature hanno lanciato un appello per chiedere di sospendere l’uso delle tecniche di gene editing per far nascere bambini modificati nel loro genoma (una traduzione italiane del testo è sul sito della rivista Le Scienze). Luigi Naldini, direttore dell’Istituto SR-Tiget di Milano, è l’unico italiano a far parte del gruppo e nell’intervista pubblicata ieri su Avvenire spiega le ragioni di questa scelta.

Luigi Naldini

«Si tratta di un’assunzione di responsabilità da parte degli scienziati, che capiscono di non poter decidere da soli su temi che riguardano l’intera società. E nello stesso tempo si vuole stigmatizzare un atteggiamento “eticamente disinvolto” che può creare nell’opinione pubblica sconcerto e diffidenza nei confronti della scienza». Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano, è tra i 18 scienziati firmatari dell’appello – pubblicato su Nature – per una moratoria sull’uso clinico dell’editing genetico per far nascere bambini modificati nel loro genoma. Naldini è l’unico italiano a far parte di un gruppo di lavoro internazionale che ha stilato le prime linee guida sull’uso del gene editing con la potente tecnologia del Crispr/ Cas9. A suscitare la richiesta di moratoria è stato soprattutto il caso delle gemelline fatte nascere con il Dna modificato in laboratorio per migliorare la resistenza all’infezione da Hiv: un “esperimento” condotto dal biologo cinese He Jiankui a Shenzen, che ha trovato il biasimo unanime della comunità scientifica internazionale, e della sua stessa università.

Chi sono e perché hanno ritenuto di dover intervenire gli scienziati che hanno chiesto la moratoria?

È un gruppo di scienziati che ha preso l’iniziativa autonomamente, senza “investiture”, ma che rappresenta il fulcro dell’avanzamento tecnologico, che gravita principalmente intorno a Boston (Stati Uniti). Sono tutti ricercatori “in prima linea”, molti autori o sviluppatori di queste tecniche biotecnologiche, come Emmanuelle Charpentier, che ha contribuito a scoprire il Crispr/Cas9, o Feng Zhang; o Eric Lander, il direttore del Broad Institute. Altri sono bioeticisti, oppure ricercatori (come il sottoscritto) attivi nel gene editing sul fronte clinico o della ricerca, ma tutti nel campo somatico, cioè per correggere malattie di individui già nati: un ambito di applicazione che nessuno vuole fermare. Hanno deciso di intervenire per rispondere a quanto successo in Cina con la nascita delle gemelline nel novembre scorso. Questo ricercatore si è mosso in modo spregiudicato: ora è stato “condannato” ma il caso ha evidenziato che la rete di controllo ha maglie troppo larghe, perché la comunità degli scienziati aveva già invitato alla prudenza e a non applicare il gene editing per far nascere bambini, sia per motivi scientifici, relativi alla sicurezza, sia per motivi etici, non ancora affrontati dalla società.

Scienza ed etica: quali sono i benefici attesi e quali le incognite di questa tecnica sull’uomo? E perché un ricercatore pensa di lavorare per un miglioramento genetico o un potenziamento delle facoltà umane?

La tecnica di per sé ha una grande promessa, perché ci permette di intervenire in modo preciso e mirato sul genoma per correggere alcune mutazioni: nella maggior parte dei laboratori che operano sulle cellule somatiche si lavora con cautela alla sperimentazione sull’uomo per curare una malattia, inattivando un gene o correggendo una mutazione genetica. È una forma di terapia genica avanzata complessa, un ambito non controverso, non toccato dalla moratoria. Le cose cambiano se pensiamo di applicare la tecnica alla linea germinale (ovociti e spermatozoi) o agli embrioni, perché non interveniamo su una malattia ma su quello che sarà il corredo genetico di un nascituro e decidiamo noi di modificarne alcune componenti: nella migliore delle ipotesi per prevenire la trasmissione di un gene-malattia, ma in Cina sono arrivati a inattivare un gene perché potrebbe dare un vantaggio rispetto all’infezione di un virus. È un intervento non supportato dalla scienza, esce da una logica di prudenza. Se quel gene c’è nel genoma probabilmente serve anche per altre cose, che non conosciamo. E se uno scienziato vuole modificare il genoma umano mi sembra un dottor Stranamore che opera con presunzione (hybris, avrebbero detto i greci), che vuole ignorare i limiti delle conoscenze scientifiche. Sul potenziamento, bisogna distinguere: nelle terapie si cerca di rendere più forte una cellula, per esempio del sistema immunitario contro il tumore, come con la terapia Car-T, cellule prelevate dal paziente e reinfuse dopo averle modificate in laboratorio. Lo stesso non si può fare per potenziare l’intero sistema immunitario, che risulterebbe senza freni. E così, correggere un difetto genetico che impedisce a un bambino di crescere può avere un significato, ma potenziare il genoma della linea ereditaria mi sembra oggi fuori da una logica scientifica.

Perché nell’appello prospettate il coinvolgimento degli Stati? E quello dell’opinione pubblica? La gente ne sa poco o nulla: come può costruirsi un giudizio fondato e non solo emotivo, o condizionato dal business?

Il potere decisionale e normativo appartiene agli Stati. Non sono i comitati scientifici a poter decidere se certe operazioni sono lecite o meno. Ci sono legislazioni (come quella italiana, ma non è l’unica) che vietano la ricerca sugli embrioni, anche se è importante continuare a seguire il dibattito. La chiamata di apertura alla società è un’assunzione di responsabilità, ma anche di umiltà, da parte della comunità scientifica, che accetta che su questi temi non possa decidere la tecnica («si fa perché si può fare») ma neanche gli scienziati da soli, che hanno i loro conflitti di interesse. Sono d’accordo sulle difficoltà di interpretare la pubblica opinione: si tratta di coinvolgere gruppi e rappresentanti di interessi diversi nella società, per costruire un meccanismo di consenso più allargato, che non riguardi solo gli scienziati. Una posizione che forse non tutti i ricercatori condividono.

Nella ricerca sono presenti interessi commerciali ingenti, e il vostro appello ammette passati fallimenti, come sul bando alla clonazione: la moratoria funzionerà, questa volta?

Proprio nell’area di Boston su queste tecnologie c’è un grosso investimento industriale, ma finalizzato al gene editing in campo terapeutico, con le cellule somatiche. Quel mondo tecnologico è il primo a sconsigliare di toccare la linea germinale, perché teme di suscitare reazioni negative nella società – dal punto di vista etico – che portino a legislazioni capaci di bloccare ogni esperimento, come è accaduto in alcuni Stati con gli Ogm in agricoltura. Il mondo industriale tecnologico è necessario perché servono risorse e capacità. Quanto alla clonazione, è vero che non si è arrivati a un divieto formale, ma quel dibattito ha creato una forte stigmatizzazione di ogni tentativo di realizzarla. Non è più stata nell’agenda di nessuno la clonazione terapeutica di un essere umano. Nel nostro caso, non siamo tutelati al 100 per cento, ma i Paesi hanno tutti una posizione fortemente contraria a un uso del gene editing per far nascere esseri umani modificati geneticamente. E il dibattito degli scienziati, delle agenzie internazionali come l’Organizzazione mondiale della sanità, e degli Stati contribuisce a tenere alta l’attenzione per evitare simili derive.

Malattie rare, ricerca e solidarietà per aiutare i bambini

La piccola Sofia è stata vinta dalla leucodistrofia metacromatica. Medici e associazioni continuano a battersi per offrire un futuro migliore ai pazienti e alle loro famiglie. Il mio articolo oggi su Avvenire

La leucodistrofia metacromatica non ha concesso speranze alla piccola Sofia, salutata ieri a Firenze da una folla commossa. Ma la lotta contro patologie rare che colpiscono i bambini, sconosciute ai più e prive di una vera cura, continua a tutti i livelli, dagli studi di ricercatori e medici alle attività di supporto e accompagnamento delle famiglie. Indubbiamente una diagnosi di malattia rara lascia disorientati. Soprattutto se, come spesso accade, riguarda bambini piccoli, i cui genitori vengono catapultati in un mondo dove si frantumano le aspettative riposte nei loro figli. Ma la ricerca scientifica, pur a piccoli passi, avanza, e la solidarietà delle associazioni di familiari sostiene in un percorso difficile. «La diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie in una certa misura avanti insieme – osserva Giancarlo La Marca, responsabile del Laboratorio di screening neonatale dell’Ospedale pediatrico Meyer di Firenze –. E grande stimolo viene anche dalle associazioni di genitori. Che devono essere aiutati a trovare i centri migliori cui affidare i loro figli».

Una legge recente ha ampliato il numero di screening neonatali sulle malattie rare: «La 167 del 2016 ha esteso a livello nazionale – racconta La Marca – il modello che abbiamo sviluppato qui al Meyer per i neonati di Toscana e Umbria. Si tratta di nuovi test che portano a 40 le malattie metaboliche rare trasmesse geneticamente di cui si può fare diagnosi precoce dopo la nascita, mentre la precedente legge del 1992 ne prevedeva solo tre (fibrosi cistica, fenilchetonuria e ipotiroidismo congenito). La copertura, prevista nei nuovi Lea, non è ancora al 100 per cento, ma ci stiamo sforzando di fare in modo che tutte le Regioni vadano alla stessa velocità». «Tra queste malattie peraltro – continua La Marca, che è presidente della Società italiana per lo studio delle malattie metaboliche ereditarie e lo screening neonatale (Simmesn) – non è ancora compresa la leucodistrofia metacromatica, anche se stiamo lavorando insieme a un gruppo di ricerca dell’Università di Seattle (Stati Uniti) per sviluppare un test che identifichi i bambini affetti da questa malattia dopo poche ore di vita. Ciò permetterebbe di accedere alle migliori terapie per la risoluzione di questi difetti, visto che in Italia siamo all’avanguardia grazie alla terapia genica, che dovrebbe essere risolutiva». Si tratta della terapia che sta sviluppando il gruppo di Luigi Naldini all’Istituto Tiget-San Raffaele di Milano, i cui risultati però – sottolinea Enrico Bertini, responsabile dell’Unità Malattie muscolari e neurodegenerative dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma – «sono efficaci quando i pazienti sono trattati prima che insorgano i sintomi. Quello del Tiget è l’unico approccio che ha mostrato efficacia, mentre altre sperimentazioni non hanno avuto risultati clinici validi, come è stato mostrato anche recentemente in un convegno dell’Associazione europea delle leucodistrofie (Ela)».

Peraltro va ricordato che «non esiste un sistema univoco, una panacea, per ogni malattia – sottolinea Bertini –. Ognuna ha i suoi meccanismi, che vanno studiati». Oltre a sviluppare cure d’avanguardia, per affrontare le malattie rare occorre anche tanta assistenza. «Le associazioni di genitori – osserva La Marca – stimolano la ricerca ad andare avanti nel trovare soluzioni. Del resto è umano che i genitori cerchino di fare tutto ciò che è in loro potere per trovare una soluzione a questi eventi terribili, ma è importante si affidino a centri di ricerca di eccellenza». «Occorre agire bene nel gestire le aspettative – osserva Bertini –, con un colloquio adeguato di consulenza genetica, specie adesso che per alcune malattie, come l’atrofia muscolare spinale (Sma), cominciano a essere disponibili trattamenti efficaci. Vanno date speranze verosimili ma non verso cure che non esistono ancora». «Del resto il problema delle malattie rare è insito nel loro nome – continua La Marca –, e ‘orfani’ sono spesso sia i pazienti sia i farmaci, laddove disponibili, che li trattano. E in un sistema di salute pubblica che funziona a 360 gradi, anche la comunicazione di una diagnosi deve essere fatta nei modi adeguati, con la presenza di psicologi che possano accompagnare i genitori nel percorso che li aspetta».

«Abbiamo in continuazione contatti con le associazioni di genitori con bambini affetti da malattie rare – aggiunge La Marca –. Sono una voce preziosissima nell’ambito scientifico e un fortissimo stimolo, una sollecitazione perché la ricerca possa fare di più». Certo, «a volte sembra si parli di malattie rare solo di fronte a casi eclatanti», come accadde con Stamina, ma «è anche vero che se ne parla sempre di più. Tutti noi – conclude La Marca – percepiamo come un fallimento il fatto di non riuscire a salvare vite, ma lavoriamo duramente tutti i giorni per fare sempre meglio». E le associazioni di familiari e pazienti, aggiunge Bertini, «sono importantissime per non farci sentire soli, e per dare le giuste indicazioni».

Naldini: «Gene editing: ascoltare tutti, con cautela»

Sul tema dell’editing genetico la mia intervista allo scienziato Luigi Naldini, direttore del San Raffaele Tiget, apparsa su Avvenire dello scorso 10 dicembre.

Appena rientrato dagli Stati Uniti dove (unico italiano) ha partecipato al vertice internazionale sull’«editing genetico», Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia genica – Tiget di Milano, fa il punto sugli orientamenti emersi in un consesso dove le posizioni culturali di ricercatori di molti Paesi difficilmente possono portare a porre limiti stretti a ricerche applicate all’uomo, anche quando riguardano la manipolazione degli embrioni. «La discussione sull’editing genetico verrà approfondita in altri tre incontri (di cui uno in Europa, magari in Italia), alla fine del percorso si punta a redigere una serie di raccomandazioni da distribuire agli Stati e alle loro autorità regolatorie sulle sperimentazioni scientifiche. A Washington è emerso un consenso sulla necessità di ascoltare i diversi punti di vista di tutte le componenti sociali e culturali, compreso quello di pazienti e disabili».

In che cosa consistono gli studi sull’editing genetico?

«È una tecnica rivoluzionaria che permette di andare a riscrivere il Dna in punti precisi grazie a enzimi artificiali che si legano a una sequenza specifica e la tagliano. A seconda del meccanismo di riparazione che segue si possono avere due tipi di modifiche: l’interruzione della sequenza originale, che può produrre l’inattivazione del gene bersagliato, o la sua riparazione copiando una sequenza simile da noi introdotta nella stessa cellula, che può permettere di correggere una mutazione genetica (si parla di ricombinazione omologa). È una forma di terapia genica che si basa su quanto già descritto da Mario Capecchi (premio Nobel per la Medicina nel 2007), ma che ora è diventata molto più precisa e facile da usare. La tecnica (chiamata Crisper/ Cas) taglia il Dna grazie a enzimi indirizzati nella giusta posizione tramite una guida di Rna. Sulle cellule degli individui adulti (gene editing somatico) le sperimentazioni sono iniziate, mentre su quelle della linea germinale (gameti o embrioni) siamo a livello di discussione».

Quali sono i possibili benefici dell’editing genetico somatico?

«Inattivando geni si possono ottenere resistenze ad agenti patogeni: per esempio la prima (e finora unica) sperimentazione clinica inattiva un gene nelle cellule immuni per ottenere la resistenza di un recettore al virus Hiv. Allo studio ci sono altre applicazioni per correggere mutazioni genetiche che sono alla base di immunodeficienze o della talassemia. A Washington è stato riferito (non è ancora pubblicato) l’esperimento della somministrazione a una bambina affetta da leucemia di linfociti contro il tumore, provenienti da una terza persona, ingegnerizzati in modo da non causare rigetto».

Quali sono invece gli studi e i problemi che solleva l’editing genetico sulle cellule germinali?

«Si tratterebbe di correggere geni che causano malattie ma si trasmettono anche alla progenie. Queste applicazioni, oltre che tecnicamente ancora premature, sono controverse dal punto di vista etico e legale: in molti Paesi la ricerca sugli embrioni non è consentita, in altri è permessa. Inoltre, dal punto di vista scientifico non c’è un chiaro consenso su quali applicazioni sarebbe utile sviluppare rispetto ad altre strategie oggi disponibili».

A Washington si è tenuto in considerazione un principio di precauzione su questo tema?

«Sì, ma c’è un consenso diverso che dipende dal retroterra culturale e religioso dei ricercatori: per i cinesi la vita comincia dalla nascita, prima non hanno remore a sperimentare. Altre culture o confessioni religiose hanno posizioni diverse. È emersa la volontà di valorizzare le posizioni culturali differenti, senza pretendere di imporre una visione unica. A Washington sono stati ascoltati sociologi, filosofi, bioeticisti, organismi di governance, associazioni di pazienti e di disabili. Queste ultime due categorie sono preoccupate perché, se si cancella una malattia, si rischia di creare anche una pressione indebita a cancellare i malati, una condizione che diventa particolarmente dolorosa per chi comunque con tali condizioni deve vivere. Credo che uno dei motivi per cui la ricerca sull’editing genetico dovrebbe proseguire è che ci permetterebbe di evitare la selezione embrionale. È stato avviato un gruppo di studio per approfondire tutte queste tematiche. Mentre le applicazioni dell’editing genetico in campo somatico sono promettenti, possono aprire nuove prospettive di trattamento per alcune malattie e possono essere sviluppate in sicurezza seguendo gli esistenti percorsi normativi, gli interventi sulla linea germinale non sembrano a oggi offrire soluzioni a problemiurgenti».

E gli interventi per migliorare l’uomo? Sono fughe in avanti?

«Ci muoviamo in una zona grigia: si possono correggere geni che sarebbero solo fattori di rischio di malattie? O addirittura che puntano a un “miglioramento” dell’essere umano? Fino a che punto vogliamo plasmare la progenie? Si aprono scenari inquietanti che sfiorano l’eugenetica. Sul fatto che queste ultime applicazioni siano fuori dall’orizzonte della scienza c’è stato un consenso quasi completo».