Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration
Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».

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Tumori, un chip per selezionare le terapie

Sul progetto di oncogenomica di Alleanza contro il cancro, il mio articolo pubblicato oggi su Avvenire

informaticaUn progetto innovativo, che vuole portare le terapie oncologiche in Italia a migliori risultati «personalizzati» per il singolo paziente, grazie a un lavoro di rete dei maggiori centri clinici e di ricerca del Paese. Sono tra gli obiettivi resi possibili dal progetto di genomica di Alleanza contro il cancro (Acc), sostenuto dal ministero della Salute, che ha portato allo sviluppo di un «oncochip», una tecnologia diagnostica che aiuterà a catalogare le caratteristiche genetiche del singolo paziente con l’obiettivo di offrirgli le migliori opportunità terapeutiche. «Siamo i primi – ha detto il ministro Beatrice Lorenzin – ad avere avviato un progetto come questo». Quanto mai necessario, visto ogni anno in Italia si registrano 365mila nuove diagnosi di tumore e 177mila decessi.

«I tumori – spiega Ruggero De Maria, presidente di Acc – si sviluppano a causa di alterazioni al Dna che danneggiano una serie di geni. Abbiamo fatto – grazie al supporto di esperti di genomica e di bioinformatica – un ampio lavoro per identificare le alterazioni più importanti che possono dare indicazioni per la terapia e abbiamo realizzato una tecnologia, un oncochip, che consente di farlo a basso costo, realizzato grazie a quella che viene detta “next generation sequency”, vale a dire sequenziamento di nuova generazione. Abbiamo identificato tutti i geni più importanti che possono contribuire al tumore e per i quali ci sono possibilità terapeutiche». Aggiunge Pier Giuseppe Pelicci, direttore scientifico di Acc: «La ricerca sviluppa sempre nuove terapie, che si basano però su alterazioni genomiche molto precise: ogni terapia funziona solo se nel paziente c’è una determinata alterazione a carico di un determinato gene. Ma se non si conoscono le alterazioni genomiche del paziente, non si sa quale terapia fare. Il primo obiettivo di Alleanza contro il cancro è quindi creare un network di ospedali di ricerca (gli Irccs oncologici) che abbia la capacità di sequenziare e quindi screenare tutti i tumori italiani». Da ottobre si partirà per validare l’«oncochip» in alcuni ospedali (dieci Irccs, Policlinico Gemelli di Roma e policlinici di Palermo e di Catania) su mille pazienti di tumore al polmone: «In questo modo si potrà passare dai due-tre geni attualmente esaminati di routine nei test molecolari a centinaia di geni – aggiunge De Maria –. E quasi allo stesso costo. Poi si potrà estendere l’uso del test per tutti i pazienti che abbiano bisogno di una diagnostica molecolare».

Un secondo obiettivo di Alleanza contro il cancro, spiega Pelicci, è di «organizzare trial clinici con i farmaci in sperimentazione (in arrivo solo tra alcuni anni), per offrire il più possibile ai pazienti italiani l’accesso all’innovazione oncologica». E stimolare le aziende farmaceutiche, aggiunge De Maria, «a privilegiare i pazienti in Italia, dove spesso le nuove terapie arrivano con qualche anno di ritardo».

Il terzo obiettivo di Acc è costruire un’infrastruttura informatica che permetta «di incrociare il genoma del singolo paziente – spiega Pelicci – con le banche dati mondiali. La personalizzazione delle cure non dice solo ogni tumore è diverso dall’altro, ma che la singola persona è al centro della terapia: una sorta di nuovo umanesimo». Sul piano pratico «stiamo dialogando con il Cineca (l’infrastruttura informatica italiana): sarà una specie di collegamento cloud.

E al Cineca (che è parte dell’europea Elixir) si collegheranno gli ospedali». E il concetto di rete è cruciale: «Lavorando sui medesimi protocolli e sulle stesse linee guida, l’obiettivo – puntualizza Pelicci – è che il paziente sia trattato a Palermo come è trattato a Torino ». Un obiettivo su cui ha investito anche la Regione Sicilia: l’assessore alla Salute Baldassarre Gucciardi ha finanziato la partecipazione dei centri di Palermo e Catania alla rete della sperimentazione sul tumore al polmone. Dall’anno prossimo si effettueranno trial su altri tumori per i quali ci sono o stanno per essere approvati test diagnostici molecolari: melanoma, del colon poi forse di mammella e ovaio.