C’è un gene di speranza per l’Alzheimer

La ricerca condotta da un team italiano svela il ruolo nello sviluppo dei neuroni svolto da una proteina finora ignota, una scoperta che potrebbe avere importanza anche per gli studi sulla più comune forma di demenza. La mia intervista al professor Fabio Benfenati, pubblicata oggi su Avvenire

Benfenati Fabio, Research Director of Neuroscience and Brain Technologies at IIT.
Fabio Benfenati

La ricerca scientifica in ambito neu­rologico è tra le più complesse e delicate: studia malattie neurode­generative che compromettono le funzioni cerebrali, con effetti a vol­te devastanti, ma trova enormi difficoltà a individuare molecole veramente effi­caci. Per questo è da salutare con inte­resse la scoperta di un team multidisciplinare italiano che ha individuato un ge­ne e una proteina (il lavoro è pubblica­to su Cell Reports) che sono implicati nel­lo sviluppo neuronale e che potrebbero avere un ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Proprio per la forma di demenza più comune si è registrata nei giorni scorsi la rinuncia del colosso far­maceutico Pfizer a proseguire le ricerche (anche il ministro della Salute Beatrice Lorenzin si è detta preoccupata). Il neu­rologo Fabio Benfenati, responsabile del Centro di neuroscienze e tecnologie sinaptiche dell’Istituto italiano di tecno­logia (Iit) di Genova, spiega il significa­to di questo studio – in collaborazione tra Iit di Genova, Università di Genova (Silvia Giovedì) e Università Vita-Salute San Raffaele di Milano (Flavia Valtorta) – e gli ostacoli che motivano le mosse delle aziende farmaceutiche. «Obietti­vamente è molto difficile trovare farma­ci efficaci per la cura delle patologie neu­rologiche – osserva Benfenati, che inse­gna Neurofisiologia all’Università di Ge­nova –, di molecole ce ne sono vera­mente poche, e gli enormi costi della ri­cerca non vengono ripagati».

La vostra ricerca porta qualche spe­ranza negli studi sulle malattie neurologiche. Come è nata?

È partita da una collaborazione con un gruppo americano di bioinformatica che metteva in relazione prodotti genici sco­nosciuti con funzioni possibili, che de­vono però essere valutate sperimental­mente. Di questo gene APache non si sa­peva nulla e quindi non entrava nean­che negli screening genici: abbiamo vi­sto che è espresso solo dai neuroni, e con una serie di studi di localizzazione e funzionali abbiamo visto che è una proteina molto importante per il traffi­co di membrana, cioè l’attività che le cel­lule svolgono incessantemente durante la crescita e nella trasmissione sinaptica. Il traffico di membrana è un’attività con­tinua nei neuroni, sia durante lo svilup­po per crescere le complesse arborizza­zioni che formano i circuiti nervosi, sia nel trasferimento delle informazioni in cui vescicole di neurotrasmettitore ven­gono rilasciate a frequenze talora altis­sime.

Dove intervengono il gene e la protei­na che avete studiato?

Quando un neurone nasce è una cellu­la sferica, poi comincia a emettere pro­lungamenti come fossero rami di un al­bero: questi processi, guidati dalla cre­scita del citoscheletro (lo scheletro cel­lulare), implicano aggiunta di membra­na. I neuroni, sia in vitro sia nei vari stra­ti della corteccia, se sono privati di que­sta proteina vanno incontro a processi abortivi, e hanno difficoltà a elaborare i prolungamenti. Nei neuroni maturi i neurotrasmettitori sono contenuti in ve­scicole sinaptiche che devono fondersi con la membrana cellulare per liberare il proprio contenuto, e la cui membra­na deve poi essere rimossa dalla mem­brana cellulare per formare nuove vesci­cole. In questo traffico di membrana A-Pache interviene nei processi che servo­no a rigenerare le vescicole, interagendo con la proteina adattatrice AP2 alfa, che serve al recupero delle vescicole. 

Cosa succede se manca?

Stiamo studiando se muta­zioni a carico del gene APa­che possano causare patologie dello sviluppo cerebrale, co­me encefalopatie epilettiche. E poiché APache è molto im­portante per la sopravvivenza dei neuroni, stiamo studian­do se nelle patologie neuro­degenerative ci sono altera­zioni primarie di questa pro­teina. Dati preliminari su tes­suti umani di malattia di Alzheimer mo­strano effettivamente diminuzioni neilivelli di questa proteina.

Pfizer ha deciso di rinunciare alle ri­cerche sull’Alzheimer. Cosa ne pensa?

Stupisce perché era una delle aziende con la ricerca più avanzata. Altre indus­trie, come Roche o Gsk, avevano già li­mitato notevolmente gli investimenti nel campo delle neuroscienze. Tra il tempo e i finanziamenti necessari per la ricerca di molecole efficaci per il sistema nervoso e quello necessario per le sperimenta­zioni di fase I, II e III passano almeno die­ci anni, mentre la durata del brevetto non supera i venti anni. Evidentemente per un ente profit il tempo per lo sfrut­tamento economico non è sufficiente per ripagare gli enormi costi della ricer­ca, anche se la diffusione di queste pa­tologie è in grande aumento.

Studi come il vostro possono far in­vertire la rotta?

In effetti la ricerca sul sistema nervoso ri­schia di essere sviluppata per lo più in ambito accademico (università ed enti di ricerca) da realtà che tuttavia non pos­sono sostituire la ricerca industriale. Pos­sono stimolarla e fornire spunti, ma lo sviluppo industriale delle nuove terapie, che include i lunghi processi di speri­mentazione nell’animale e nell’uomo, può essere sostenuto solo dalle aziende farmaceutiche. Peccato che in Italia i finanziamenti per la ricerca di base e pre­clinica siano molto scarsi e che vi sia po­ca sinergia tra industria e accademia. 

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Malattie rare, ricerca e solidarietà per aiutare i bambini

La piccola Sofia è stata vinta dalla leucodistrofia metacromatica. Medici e associazioni continuano a battersi per offrire un futuro migliore ai pazienti e alle loro famiglie. Il mio articolo oggi su Avvenire

microscopioLa leucodistrofia metacromatica non ha concesso speranze alla piccola Sofia, salutata ieri a Firenze da una folla commossa. Ma la lotta contro patologie rare che colpiscono i bambini, sconosciute ai più e prive di una vera cura, continua a tutti i livelli, dagli studi di ricercatori e medici alle attività di supporto e accompagnamento delle famiglie. Indubbiamente una diagnosi di malattia rara lascia disorientati. Soprattutto se, come spesso accade, riguarda bambini piccoli, i cui genitori vengono catapultati in un mondo dove si frantumano le aspettative riposte nei loro figli. Ma la ricerca scientifica, pur a piccoli passi, avanza, e la solidarietà delle associazioni di familiari sostiene in un percorso difficile. «La diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie in una certa misura avanti insieme – osserva Giancarlo La Marca, responsabile del Laboratorio di screening neonatale dell’Ospedale pediatrico Meyer di Firenze –. E grande stimolo viene anche dalle associazioni di genitori. Che devono essere aiutati a trovare i centri migliori cui affidare i loro figli».

Una legge recente ha ampliato il numero di screening neonatali sulle malattie rare: «La 167 del 2016 ha esteso a livello nazionale – racconta La Marca – il modello che abbiamo sviluppato qui al Meyer per i neonati di Toscana e Umbria. Si tratta di nuovi test che portano a 40 le malattie metaboliche rare trasmesse geneticamente di cui si può fare diagnosi precoce dopo la nascita, mentre la precedente legge del 1992 ne prevedeva solo tre (fibrosi cistica, fenilchetonuria e ipotiroidismo congenito). La copertura, prevista nei nuovi Lea, non è ancora al 100 per cento, ma ci stiamo sforzando di fare in modo che tutte le Regioni vadano alla stessa velocità». «Tra queste malattie peraltro – continua La Marca, che è presidente della Società italiana per lo studio delle malattie metaboliche ereditarie e lo screening neonatale (Simmesn) – non è ancora compresa la leucodistrofia metacromatica, anche se stiamo lavorando insieme a un gruppo di ricerca dell’Università di Seattle (Stati Uniti) per sviluppare un test che identifichi i bambini affetti da questa malattia dopo poche ore di vita. Ciò permetterebbe di accedere alle migliori terapie per la risoluzione di questi difetti, visto che in Italia siamo all’avanguardia grazie alla terapia genica, che dovrebbe essere risolutiva». Si tratta della terapia che sta sviluppando il gruppo di Luigi Naldini all’Istituto Tiget-San Raffaele di Milano, i cui risultati però – sottolinea Enrico Bertini, responsabile dell’Unità Malattie muscolari e neurodegenerative dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma – «sono efficaci quando i pazienti sono trattati prima che insorgano i sintomi. Quello del Tiget è l’unico approccio che ha mostrato efficacia, mentre altre sperimentazioni non hanno avuto risultati clinici validi, come è stato mostrato anche recentemente in un convegno dell’Associazione europea delle leucodistrofie (Ela)».

Peraltro va ricordato che «non esiste un sistema univoco, una panacea, per ogni malattia – sottolinea Bertini –. Ognuna ha i suoi meccanismi, che vanno studiati». Oltre a sviluppare cure d’avanguardia, per affrontare le malattie rare occorre anche tanta assistenza. «Le associazioni di genitori – osserva La Marca – stimolano la ricerca ad andare avanti nel trovare soluzioni. Del resto è umano che i genitori cerchino di fare tutto ciò che è in loro potere per trovare una soluzione a questi eventi terribili, ma è importante si affidino a centri di ricerca di eccellenza». «Occorre agire bene nel gestire le aspettative – osserva Bertini –, con un colloquio adeguato di consulenza genetica, specie adesso che per alcune malattie, come l’atrofia muscolare spinale (Sma), cominciano a essere disponibili trattamenti efficaci. Vanno date speranze verosimili ma non verso cure che non esistono ancora». «Del resto il problema delle malattie rare è insito nel loro nome – continua La Marca –, e ‘orfani’ sono spesso sia i pazienti sia i farmaci, laddove disponibili, che li trattano. E in un sistema di salute pubblica che funziona a 360 gradi, anche la comunicazione di una diagnosi deve essere fatta nei modi adeguati, con la presenza di psicologi che possano accompagnare i genitori nel percorso che li aspetta».

«Abbiamo in continuazione contatti con le associazioni di genitori con bambini affetti da malattie rare – aggiunge La Marca –. Sono una voce preziosissima nell’ambito scientifico e un fortissimo stimolo, una sollecitazione perché la ricerca possa fare di più». Certo, «a volte sembra si parli di malattie rare solo di fronte a casi eclatanti», come accadde con Stamina, ma «è anche vero che se ne parla sempre di più. Tutti noi – conclude La Marca – percepiamo come un fallimento il fatto di non riuscire a salvare vite, ma lavoriamo duramente tutti i giorni per fare sempre meglio». E le associazioni di familiari e pazienti, aggiunge Bertini, «sono importantissime per non farci sentire soli, e per dare le giuste indicazioni».

Fecondazione, la diagnosi preimpianto è imprecisa

Uno dei massimi esperti di procreazione assistita spiega che si scartano anche embrioni sani. Con il commento del genetista Domenico Coviello, il mio articolo pubblicato oggi su Avvenire

La diagnosi genetica preimpianto è uno degli strumenti più controversi delle pratiche associate alla fecondazione assistita. Nelle sue linee più generali consiste nell’analizzare il Dna dell’embrione prima che sia trasferito nell’utero materno, in modo da garantire che sia privo di anomalie genetiche. Ma lo scopo di avere un figlio “sano” non può nascondere il fatto che vengano “scartati” tutti gli embrioni che appaiano portatori di anomalie.

Nonostante la vantata precisione di questi metodi di analisi del Dna, non sempre i risultati sono esenti da errori. La denuncia più recente viene da Norbert Gleicher, presidente della Fondazione per la medicina riproduttiva di New York, uno dei pionieri delle tecniche di fecondazione assistita sin dai primi anni Ottanta. Sul notiziario del Progress Educational Trust (reperibile online www.bionews.org.uk) segnala che dalle tecniche sviluppate negli anni Novanta ci si aspettava non solo di evitare la nascita di bambini malati, ma anche di migliorare i successi della fecondazione assistita. E proprio questo secondo obiettivo è stato fallito, osserva Gleicher: «Infatti il primo approccio era stato quello di analizzare le cellule dell’embrione appena formato – spiega Domenico Coviello, direttore del Laboratorio di genetica umana dell’ospedale Galliera di Genova – ma in una fase così precoce dello sviluppo si identificavano anche anomalie che avrebbero condotto a una naturale eliminazione dell’embrione dopo una fecondazione in utero, senza migliorare la qualità della diagnosi ». In un secondo tempo, continua Gleicher, sono state analizzate cellule dell’embrione dopo qualche giorno dello sviluppo: «In questo caso – continua Coviello – si riesce a identificare la regione di sviluppo dell’embrione e, per non danneggiarlo, si analizzano le cellule da cui si svilupperà il sacco amniotico, non quelle dell’embrione vero e proprio. Ma questo, ancora, porta ad avere falsi positivi (e falsi negativi) perché si analizzano poche cellule cellule non rappresentative dell’embrione vero e proprio. In più va osservato che talvolta, durante lo sviluppo dell’embrione, la natura riesce a evitare lo sviluppo di anomalie che possono apparire a uno stadio così precoce nell’evoluzione». Gleicher suggerisce addirittura la necessità di una moratoria alle tecniche di analisi genetica preimpianto in attesa di uno sviluppo che le renda più attendibili. Senza dimenticare, come ammette lo stesso Gleicher, che si tratta dell’unico ramo della medicina in cui si è proceduto a sperimentare direttamente sull’essere umano, saltando adeguati test di laboratorio e su animali.

Terapia genica, realtà sempre più vicina

L’intervento sul Dna di un paziente negli Stati Uniti è l’occasione per fare il punto su progressi, rischi e costi della terapia genica con Francesca Pasinelli, direttore generale di Fondazione Telethon. Qui la mia intervista oggi su Avvenire

dna«Un passo importante per il progresso della terapia genica e un ulteriore allargamento dell’impatto di questi studi a un numero sempre maggiore di patologie, non solo rare». È il parere di Francesca Pasinelli, direttore generale di Fondazione Telethon, a proposito dell’intervento sul Dna del paziente eseguito negli Stati Uniti. «È importante ricordare che anche questi studi di trasferimento genico di ultima generazione stanno capitalizzando sul patrimonio di conoscenza affinato nel corso degli ultimi vent’anni grazie alle terapie geniche sviluppate, per una buona parte in Italia, contro patologie molto rare». Infatti Tigem di Napoli e San Raffaele-Tiget di Milano sono due istituti all’avanguardia in questo campo, entrambi sostenuti da Fondazione Telethon.

Che cosa rappresenta per la terapia genica questo protocollo eseguito negli Stati Uniti?
Questo approccio è studiato per garantire alti livelli di espressione dell’enzima mancante nelle cellule del fegato delle persone con mucopolisaccaridosi di tipo II (o sindrome di Hunter) e permettere che l’informazione genetica così “integrata” non sia persa nel caso che queste cellule inizino a dividersi a causa di un eventuale danno epatico. È presto per poter trarre delle conclusioni su efficacia e sicurezza di questa terapia altamente innovativa e alla prima applicazione sull’uomo. In prospettiva, è un passo importante per il progresso della terapia genica.

A che punto sono gli studi “targati” Telethon?
Il successo più concreto è la terapia sviluppata dall’Istituto San Raffaele-Tiget di Milano per la Ada-Scid, una rara e grave immunodeficienza, che è diventato un farmaco autorizzato dall’Ente regolatorio europeo (Ema) con il nome di Strimvelis: ora può essere somministrato ai pazienti non più in regime di ricerca, ma assistenziale. Al Tiget sono stati completati gli studi clinici per altre due malattie e sta partendo la richiesta di autorizzazione all’Ema: leucodistrofia metacromatica (grave malattia metabolica con compromissione del sistema nervoso centrale e periferico) e sindrome di Wiskott-Aldrich (un’altra immunodeficienza). In fase di sperimentazione clinica è la beta talassemia (già trattati alcuni pazienti ma non possiamo ancora dire se funziona), mentre i test sulla mucopolisaccaridosi di tipo I partiranno nel primo trimestre 2018. In fase preclinica, invece, gli studi per l’emofilia.

E invece al Tigem di Napoli?
Si sta avviando la sperimentazione clinica sulla mucopolisaccaridosi di tipo VI: è stato trattato il primo paziente in uno studio clinico con una terapia in vivo. Il gene viene veicolato attraverso un’iniezione diretta sul paziente, mentre a Milano si usano terapie ex vivo (cioè fuori dal paziente): le cellule prelevate al paziente vengono ingegnerizzate in laboratorio e poi reinfuse. Inoltre a Napoli si usa un virusa adenoassociato, a Milano un lentivirus, cioè derivato dall’Hiv modificato per essere innocuo. Il Tigem è anche molto attivo su alcune patologie oculari: sono avviati studi preclinici sulla malattia di Usher e il lavoro intenso svolto negli anni sull’amaurosi congenita di Leber ha portato all’approvazione di un farmaco negli Stati Uniti, che arriverà anche in Europa.

Si possono ritenere superati i problemi degli avvii della terapia genica?
La terapia genica aveva sofferto un poco di un eccesso di aspettative alla fine degli anni Ottanta, cui era seguita la convinzione che ci sarebbero stati risultati in tempo brevissimo. Quindi alle prime difficoltà a fronte di tanto entusiasmo era corrisposta altrettanta disillusione. Credo che debba essere ascritto a merito di Fondazione Telethon il fatto di avere continuato a investire, in silenzio: il nostro obiettivo non è finanziare ricerca, ma rendere disponibili cure per i malati. Adesso non si discute più che la terapia genica sia un’opzione, quanto che possa essere allargata a tutti.

È possibile far fronte ai costi delle terapie?
I costi derivano dal fatto che le cellule dei pazienti hanno bisogno di essere manipolate in ambienti particolari. Ottimizzando i processi di produzione, quando le terapie diventano una realtà, si ridurranno anche i costi. Però un paziente con Ada-Scid veniva trattato con una somministrazione a vita, di un enzima, il cui costo in due anni ripaga la terapia genica. E non si possono dimenticare i costi sociali: per un paziente cronico devo calcolare anche il peso per la famiglia, la perdita di lavoro, l’assistenza domiciliare, le pensioni integrative. Ed è ben difficile interrogarsi sul costo di una vita da salvare.

Salute e ambiente, intreccio da tutelare per il bene dell’umanità

In vista del G7 dei ministri della Salute e del workshop della Pontificia Accademia delle Scienze, la mia presentazione dei temi con alcuni interlocutori istituzionali pubblicata oggi su Avvenire, nelle pagine della sezione è vita

inquinamentoSalute e ambiente saranno i temi affrontati al vertice dei ministri della Salute del G7 in programma a Milano sabato 5 e dome­nica 6 novembre. All’incontro, presieduto dal ministro italiano Beatri­ce Lorenzin, prenderanno parte i suoi colleghi di Canada, Francia, Germania, Giappone, Regno Unito e Stati Uniti, oltre al commissario Ue alla salute e i direttori degli organismi internaziona­li: Oms, Fao, Oie, Ocse ed Efsa. Analo­go tema viene discusso da oggi a saba­to a Roma dalla Pontificia Accademia delle Scienze (Pas) in un workshop sul tema «La salute delle persone e la salu­te del pianeta: la nostra responsabilità». Il cancelliere della Pas, il vescovo Mar­celo Sánchez Sorondo,osserva che «un cambiamento climatico incontrollato pone minacce all’esistenza dell’Homo sapiens e forse a un quinto di tutte le altre specie viventi: in più, l’inquina­mento atmosferico è una delle maggiori cause globali di morte prematura».

«Bisogna dare atto alla presidenza ita­liana del G7 a Taormina e ora al mini­stro Lorenzin a Milano – evidenzia Wal­ter Ricciardi, presidente dell’Istituto su­periore di sanità – di aver voluto por­tare al centro dell’agenda l’impatto dei fattori climatici e ambientali sulla salute, che auspicabilmente sarà ripreso dalla Germania nel G20 e dal Canada, pros­simo a presiedere il G7 dopo l’Italia» «Le evidenze scientifiche sono talmen­te forti – continua Ricciardi – che ci in­ducono a dare ai politici indicazioni nette all’azione. Persino l’accordo di Pa­rigi sul clima è il minimo indispensa­bile per evitare che si generino danni ir­reversibili: abbiamo due generazioni per invertire la rotta».

«Qui non sono in gioco – commenta padre Maurizio Faggioni, docente di Bioetica all’Accademia Alfonsiana – le grandi dispute filosofiche sull’antro­pocentrisimo o il biocentrismo o qua­lunque altro -ismo, qui sono in gioco congiuntamente il bene dell’uomo e il bene della natura». E aggiunge: «Può sembrare strano, ma solo di recente si è presa piena coscienza degli estesi e forse, a medio termine, indelebili ef­fetti della crisi ecologica sulla salute della persona».

«Le conseguenze dei cambiamenti cli­matici in parte si stanno già vedendo – puntualizza Ricciardi, che è direttore dell’Osservatorio nazionale sulla salu­te nelle regioni italiane, nato presso l’U­niversità Cattolica –. In Italia quest’an­no sei regioni su venti hanno dichiara­i to l’emergenza per l’acqua; si sono tor­nate a vedere malattie tropicali quasi sparite, come la malaria; le ondate di ca­lore (il 2016 è stato l’anno più caldo da quando c’è la registrazione) hanno con­seguenze sul cibo perché la siccità di­struggeraccolti». «È importante che ci sia una coopera­zione forte – aggiunge Mario Melazzi­ni, direttore generale dell’Agenzia ita­liana del farmaco – e che gli Stati più forti dal punto di vista economico si al­leino per prendere decisioni comuni su ambiente e clima e per abbattere i fat­tori di rischio: l’aspetto fondamentale è che al centro dell’attenzione ci sia sem­pre l’uomo». «In queste occasioni di confronto – continua Melazzini – è pos­sibile raccogliere esperienze che per­mettono di arricchirsi e di rendere pa­trimonio comune le buone pratiche di ciascun Paese. Ovviamente occorre sa­pere andare oltre alcune logiche individuali e affrontare complessivamente problemi che sono globali». Infine, sot­tolinea Melazzini, bisogna superare «cri­ticità talora frutto di pregiudizi non suf­fragati da prove certe, incoraggiando l’a­dozione di strategie fondate su prove scientifiche, criterio che deve valere sem­pre quando si adottano decisioni che hanno ricadute sulla salute vanno gui­date da dati validati da un punto di vi­stascientifico». La richiesta di dati certi chiama in cau­sa la ricerca, non sempre facile in que­sti ambiti. Eppure, osserva Silvio Garattini, direttore dell’Istituto di ricerche farmacologiche «Mario Negri» di Mila­no, «il tema ha a che fare con la salute molto più di quel che si pensasse in pas­sato. E l’intervento, oltre a qualche de­cisione di comportamento individuale, non può che spettare a Stati e governi, senza lasciarsi condizionare da interes­si particolari o locali. Questo G7 è quin­di un’occasione da non sprecare, anche perché i problemi, che sono globali, non possono essere risolti da un sin­golo Stato ma dalla cooperazione». Gli studi scientifici danno comunque im­portanti conferme: «Lo scorso anno al “Mario Negri” abbiamo fatto una ri­cerca sia sulla presenza degli inquinan­ti ambientali Pm 10 e Pm 2,5 e sulla presenza del salbutamolo nelle acque reflue (principio attivo del farmaco u­sato dagli asmatici): abbiamo riscon­trato che all’aumento della concentra­zione di Pm 10 nell’aria aumentava an­che la presenza nell’acqua e quindi l’u­tilizzo del salbutamolo. In definitiva andrebbe incoraggiata la ricerca in que­sti settori, proprio per prendere deci­sioni suffragate da dati scientifici». Un obiettivo perseguito anche all’Istituto superiore di sanità, dove «esiste un di­partimento Ambiente e salute – spiega Ricciardi – che vede impegnate più di 200 persone. L’epidemiologia ambien­tale è un filone che sta crescendo, sup­portato anche dall’Oms. E nel dicem­bre 2018 su questi temi organizzeremo una conferenza internazionale a Roma con i maggiori studiosi del mondo».

Terapie di frontiera contro il cancro

Le speranze nei farmaci innovativi, ma costosissimi, frutto della ricerca immunologica e della manipolazione genica, che sono stati approvati di recente negli Stati Uniti nel mio articolo pubblicato su Avvenire il 25 ottobre scorso

Food and Drug Administration
Food and Drug Administration

Una terapia oncologica sperimentale basata su una manipolazione genica ha ottenuto nei giorni scorsi il via libera dalla Food and Drug Administration (Fda, l’ente degli Stati Uniti che regola l’immissione in commercio dei farmaci): si tratta di una cura contro il linfoma non-Hodgkin “aggredito” con cellule del sistema immunitario del paziente ingegnerizzate in laboratorio. È il secondo caso: ad agosto era stato approvato dalla Fda un trattamento analogo contro la leucemia linfoblastica acuta, che era stato sviluppato dall’Università della Pennsylvania e poi rilevato da Novartis e denominato Kymriah. Questo secondo procedimento è stato studiato dal National Cancer Institute e commercializzato da Kite Pharma (ora acquisita da Gilead) con il nome di Yescarta. Quest’ultima terapia, sperimentata su 101 pazienti refrattari alla chemioterapia, ha ottenuto un 72% di diminuzione del tumore e un 51% di remissione di malattia. Se gli Stati Uniti sono molto più avanti dell’Europa in queste sperimentazioni, alcune ricerche vengono portate avanti anche nel nostro Paese, e almeno due studi clinici sono in attesa di avere l’approvazione dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa).

«Sono ricerche di immunoterapia, una delle frontiere più promettenti in ambito oncologico – spiega Franco Locatelli, responsabile del dipartimento di Oncoematologia pediatrica all’ospedale Bambino Gesù di Roma – . Attraverso una manipolazione genetica si inserisce su una cellula del sistema immunitario, il linfocita T, una sequenza che si chiama ‘recettore chimerico’. In questo modo il linfocita T diventa in grado di aggredire le cellule tumorali, che esprimono la proteina Cd19, e si può prescindere dalla specificità del sistema Hla. Questo permette una selettività di azione molto maggiore di chemio o radioterapia convenzionali. I risultati migliori si sono avuti nelle leucemie o nei linfomi che prendono origine dai precursori dei linfociti B».

«I linfociti T – aggiunge Ruggero De Maria, docente di Patologia generale all’Università Cattolica e presidente di Alleanza contro il cancro – sono ingegnerizzati con uno dei chymeric antigenic receptor (Car-T) contro il Cd19, proteina espressa dalle cellule tumorali e dai linfociti B. Senza questi anticorpi c’è una forte immunodeficienza, ma le immunoglobuline si possono somministrare. E non va dimenticato che parliamo di malati che non avevano alcuna possibilità di cura».

Quanto alla sicurezza di queste terapie occorre cautela: «Proprio perché straordinariamente efficaci – spiega Locatelli – queste terapie determinano una distruzione massiva delle cellule leucemiche che può dar luogo a una sindrome da rilascio citochinico, che può creare problemi non banali, controllati con cortisonici o con farmaci diretti contro l’interleuchina 6. Altrimenti si inserisce nel costrutto un gene suicida che permette di spegnere le cellule modificate ». «Inoltre se vengono eliminati tutti i linfociti B – continua De Maria – occorre somministrare anticorpi. E bisogna essere sicuri che il bersaglio verso cui si indirizzano le cellule ingegnerizzate non siano indispensabili alla sopravvivenza. Inoltre sappiamo da studi precedenti che a volte il tumore modifica la sequenza del Cd19: sono quindi allo studio nuovi costrutti chimerici che colpiscono due proteine alla volta, cioè bi-specifici». Anche in Italia si lavora a queste terapie: «Al Bambino Gesù – rivela Locatelli – abbiamo sviluppato due trial accademici che abbiamo sottoposto all’Aifa: uno per le leucemie linfoblastiche acute, l’altro per il neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica». La sfida di traslare queste terapie dalle neoplasie ematologiche ai tumori solidi è portata avanti anche dal gruppo di ricerca di De Maria, tra il Policlinico Gemelli e l’Istituto superiore di sanità: «Stiamo cercando di ingegnerizzare i linfociti con recettori artificiali che riconoscono dei bersagli sugli adenocarcinomi del polmone e del colon».

Infine il problema economico: sono terapie che costano tra i 400 e i 500mila dollari. «I costi sono dovuti al fatto – osserva De Maria – che per produrre queste cellule ci sono protocolli molto complessi, il farmaco viene realizzato su misura del singolo paziente, in ambienti di good manufacturing practice, per i quali l’attività regolatoria impone una serie di protocolli».

Una valutazione complessiva viene da Alberto Scanni, già capo dipartimento di Oncologia del Fatebenefratelli di Milano e direttore generale dell’Istituto dei Tumori: «È un meccanismo molto bello, affascinante, che funziona, ma che non è perfetto, con effetti collaterali importanti, che andranno considerati. Insieme con il problema niente affatto secondario dei costi». «Certamente – conclude Scanni – la strada del futuro, importantissima, è quella dello studio biologico della malattia, cioè dei meccanismi intrinseci della proliferazione cellulare per andare al nocciolo del problema. Contro la malattia tumorale serve l’attacco con tutte le armi disponibili: chirurgia, chemio e radioterapia. E anche immunoterapia».

Donatori di midollo osseo, il primato della Sardegna

Due interventi per segnalare l’importanza della donazione di midollo osseo, tuttora terapia salvavita per pazienti affetti da tumori e malattie del sangue o gravi immunodeficienze.  Alla fine del mese scorso, un convegno a Cagliari ha celebrato un triplice anniversario: il primo registro italiano di donatori, istituito in Sardegna nel 1987; il primo trapianto di midollo osseo sull’isola, eseguito dall’ematologo Licinio Contu nello stesso anno; il decennale della nascita della Federazione Adoces, che riunisce diverse associazioni di donatori in Italia. Di seguito, il testo che accompagna sul sito di Avvenire il video di Adoces per spiegare e sensibilizzare alla donazione di midollo osseo; poi l’articolo pubblicato nelle pagine della sezione è vita, in cui Licinio Contu rievoca la storia del primo trapianto.

cagliari
Cagliari

La prima associazione di donatori di midollo osseo in Italia nacque in Sardegna nel 1987, esattamente trenta anni fa, per impulso del professor Licinio Contu, ematologo e genetista. Dall’associazione venne sviluppato anche il primo Registro dei donatori – due anni prima della creazione dell’associazione e del registro nazionale (ora Imbdr, con sede a Genova) – per permettere l’esecuzione dei trapianti di midollo osseo da donatori volontari. Nello stesso anno Contu eseguì, con la sua équipe presso la Clinica Medica “Mario Aresu” di Cagliari, il primo trapianto di midollo osseo in Sardegna su un giovane colpito da leucemia mieloide cronica.

L’Associazione donatori di midollo osseo (Admo) Sardegna ha saputo evolversi e “allearsi” con diverse realtà regionali, dando origine nel 2007 alla Federazione italiana Adoces (Associazioni donatori di cellule staminali emopoietiche). Per festeggiare il 30° anniversario di Admo Sardegna e del primo trapianto e il 10° di Federazione italiana Adoces si è svolto da poco un convegno scientifico a Cagliari, nel quale è stato presentato il video ora diffuso anche su Youtube.

La Federazione Italiana Adoces ha preparato un video per spiegare l’importanza della donazione del midollo osseo per la cura delle leucemie e altre gravi malattie del sangue.

Questo l’articolo, migliorato, uscito nell’inserto è vita il 6 ottobre scorso

Ricordare il passato mentre si lavora con impegno per il futuro dei ma­lati. È il senso delle giornate orga­nizzate a Cagliari per ricordare il trentennale dell’Asso­ciazione donatori midollo osseo Sardegna (che organizzò il primo Registro dei donatori in Italia) e il decennale della Federazione italiana Adoces (Associazioni donatori cellule staminali) e per celebrare il trentennale del primo trapianto di mi­dollo osseo in Sardegna, effettuato da Li­cinio Contu, con Giorgio La Nasa e Carlo Carcassi, su un giovane di 28 anni colpito da leucemia mieloide cronica. «Eravamo pronti da anni – pun­tualizza oggi Contu – ma per ostacoli bu­rocratici e difficoltà culturali abbiamo do­vuto aspettare». Contu aveva già avviato un elenco di persone disposte a donare mi­dollo osseo in modo anonimo e gratuito: il primo registro in Italia, due anni prima che na­scessero l’Admo nazionale e il Registro italiano (Ibmdr) che ha sede a Genova. La storia dell’uso clinico delle cellule sta­minali contenute nel midollo osseo risale agli anni Cinquanta, grazie agli studi clinici negli Stati Uniti di Edward D. Thomas e immunogenetici in Fran­cia di Jean Dausset, entrambi futuri premi Nobel per la medicina. A Parigi si trovava anche l’ematologo Contu, che portò in Sar­degna – dapprima a Nuoro e poi a Caglia­ri – l’esperienza acquisita sul sistema Hla di compatibilità immunogenetica scoper­to da Dausset. «In Sardegna c’era l’emer­genza – racconta ancora Contu – dei malati di talassemia, bambini per i quali non vi era una reale cura e che difficilmente su­peravano i 14 anni di vita». A metà degli an­ni Sessanta, Ugo Carcassi e io formulammo l’ipotesi del trapianto allogenico di midollo os­seo per i nostri malati talassemici. E i National Institutes of Health approvarono e finanziarono il nostro progetto di ricerca».

Il 31 ago­sto 1987 Contu, direttore del Centro tra­pianti di midollo osseo che era ospitato presso la Clinica medica universitaria «Ma­rio Aresu» di Cagliari, potè eseguire il pri­mo trapianto: «Ho sempre ammirato il co­raggio del paziente, che ebbe la fortuna di avere un fratello perfettamente compatibile ». Un’opportunità su cui può contare so­lo il 30 per cento circa dei malati: infatti se la probabilità di trovare un familiare com­patibile è di uno a quattro, quella di un e­straneo è di uno a centomila.

«L’Italia – puntualizza Contu – può conta­re su circa 380mila donatori, la Germania su 5 milioni e gli Stati Uniti 7 milioni. Nel mondo sono 30 milioni». C’è la necessità di incrementare i donatori nel Registro i­taliano: «Per almeno due motivi: da un punto di vista medico crescono le mino­ranze etniche; da un punto di vista econo­mico le unità importate costano molto al Servizio sanitario. In più solo 104mila dei donatori registrati in Italia sono già tipiz­zati nel loro sistema Hla al più alto livello di risoluzione molecolare, secondo il si­stema della Next generation sequency, che garantisce la perfetta corrispondenza ge­netica. Per questo, l’80% dei trapianti viene eseguito in Italia con donatori tedeschi o americani, che sono tutti tipizzati al più alto livello possibile, con costi elevati per il Servizio sanitario nazionale». Ecco quindi che – accanto alla celebrazio­ne del passato – Licinio Contu chiede di guardare al futuro: «Dobbiamo sensibiliz­zare la popolazione, specie i giovani (do­po i 55 anni si esce dal Registro), sul biso­gno di avere sempre nuovi donatori. A lo­ro deve andare sempre il ringraziamento maggiore».